王茂字休连，又字茂先，太原祁县人。祖父王深，在北朝任中郎司马。父亲王天生，宋末任列将，攻杀司徒袁粲，凭功劳历任郡守，封上黄县男。
王茂几岁时，就被祖父王深认为与众不同，曾经说：“这是我家的千里驹，将来光耀门庭的一定是这孩子。”长大后，好读兵书，但只通其大意。性情孤僻不爱交游，身长八尺，皮肤白皙仪表堂堂。齐武帝未登基时曾见到他，感叹说：“王茂先年少时就如此卓然出众，日后必然位至三公。”
后来任尚书郎，多年不得迁转。他看出齐朝将亡，请求担任边地的职务。过了很久，派任雍州长史、襄陽太守。梁武帝把他视为左膀右臂，事无大小都征询他的意见。有人进谗言说王茂要谋反，武帝不信。后来谗言多了，武帝派人去查看他的盔甲兵器，都已经结了蛛网，于是就杀了进谗言的人。有人传说王茂和武帝有矛盾，武帝的心腹都劝武帝除了他。而王茂从小就有骁勇之名，武帝又爱惜他的人才干，说：“将要举大事，却先害健将，这不是上策。”于是派心腹郑绍叔去探望他。遇上他正躺在床上，就问他病情，王茂说：“我的病已好了。”绍叔说：“京城里杀人越来越凶，萧使君家门遭难，如今正打算举义兵，长史怎么还躺在这里呢？”王茂于是推枕起身，马上穿上衣服随绍叔去见萧衍，武帝大喜，下床相迎，于是结为兄弟，武帝对他推心置腹，得到他的尽力报效。
武帝萧衍发雍州兵马，派王茂为先锋。打下郢州、鲁山后，随武帝东下为前军先锋。驻军秣陵，东昏侯派大将王珍国屯兵朱雀门，号称二十万。双方交战时，武帝军队顶不住向后退却，这时王茂下马挥单刀奋勇向前，他的外甥韦欣庆勇力绝人，手执铁矛与他并肩而进，因此大败齐军。王茂功列第一，主要靠了欣庆之力。平定了建康城，武帝任命王茂为护军将军，又改任侍中、领军将军。当时东昏侯妃潘玉儿美貌无比，武帝想自己留下来，问王茂，王茂说：“亡齐的就是这东西，留下来恐怕让外人非议。”武帝就没有收留她。军官田安奏请给自己作配偶，玉儿哭道：“以前受君主恩遇，如今怎么能匹配给下人。我只有一死了之，决不再受辱。”她被勒死以后，光洁美艳一如生前。用车把她的尸体拉出去时，将校们居然都按捺不住，做出许多猥亵行为。武帝把东昏侯的余妃赐给王茂，其容貌仅次于潘玉儿。
孙文明作乱在神兽门纵火时，王茂率领其部下赶去，被盗贼用箭乱射，王茂跃马前进，群盗返身逃跑。王茂因为不能防止奸盗作乱，自己上表请求解除职务，下诏不准所请，以示优待，并加封镇军将军，封望蔡县公。
当年，江州刺史陈伯之背叛朝廷，王茂出京作江州刺史，南下讨伐陈伯之。伯之投奔魏国。当时九江刚经历了战乱，王茂重视农耕，减轻劳役，百姓得以安居。天监四年(505)，魏国进攻汉中，王茂受命到西部御敌，魏国于是退兵。王茂历任侍中，中卫将军，太子詹事，车骑将军，开府仪同三司，丹陽尹。当时天下太平无事，武帝正重视修治文学，王茂心里很不痛快，陪武帝饮宴喝醉后，每每溢于言表，武帝也都宽容并不责备。又进位为司空。
王茂性情宽厚，作官虽没有什么好声誉，也还能让吏民安稳过日子。他举止行为方正，自己独处一室也是衣冠端正，即使他身边的仆妾也没有见过他露出懒散的样子。王茂仪表很美，须眉如画，为众人所景仰。改任骠骑将军、开府同三司之仪、江州刺史。在州任上不受贿，监狱里没有滞而未决的囚犯，他家中陈设和穿戴用具，像个读书人的样子。死在江州任上。武帝深感悲痛惋惜，下诏追赠太尉，谥忠烈公。
起初，王茂因为是元勋，武帝赐给他钟磬乐器，王茂在江州时，梦见钟磬在架子上无缘无故自己掉了下来，心里很忌讳这事。等醒后，命奏乐，队伍排好后，钟磬在架上果然无缘无故吊绳都断开掉落在地。王茂对长史江诠说：“这乐器，是天子赏赐给臣下的，乐曲已经演奏到头了，能没有忧患吗？”不久就病死了。