朱元璋在起义军中担当副元帅的这段时期，濠州城的红巾军中共有五位元帅，朱元璋效忠的郭子兴就是其中之一。另外四名元帅以孙德崖为首，一向都与郭子兴有着很深的矛盾。
与此同时，元朝政府派右丞相脱脱率领大军前来镇压红巾军。此前红巾军首领芝麻李曾率领十万义军占领了徐州，却在此次元军的大肆进攻下兵败。徐州失守，城内的起义军也惨遭屠杀。芝麻李被元军俘虏，英勇就义。
徐州被攻陷后，芝麻李的手下赵均用和彭大率领幸存的起义军赶到濠州城。郭子兴此前就与彭大相识，两人的关系很好，此次彭大一来，马上就加入了郭子兴的队伍之中。孙德崖等人眼见无法笼络彭大，便转而去游说赵均用，希望他能站在他们这一方。
孙德崖等人对赵均用循循善诱，总算将他说服了。不过，郭子兴对此却一无所知，还将赵均用引为座上宾，结果竟遭到了赵均用的陷害，被绑架到孙德崖家中。
朱元璋收到消息以后，马上带人前去解救郭子兴。郭子兴此时已被孙德崖等人打伤，尽管并无性命之忧，但还是让他对孙德崖等人恨之入骨。本就相互敌视的两派，在经过此事之后，矛盾就更加不可调和了。在这样的情况下，朱元璋选择了暂时离开。在他看来，濠州城内的几位起义军统帅全无远见卓识，眼下不过取得了一点点成就，便自满自足了，不再考虑怎样对抗元朝政府，只顾着相互算计，前途实在堪忧。
此时的朱元璋才二十六岁，刚刚在军中取得了一定的地位，便毅然决然返回家乡，招募帮手。他总共招募了七百余名士兵，其中就有日后闻名天下的大将徐达、周德兴和郭英。朱元璋带着这些士兵返回濠州城，郭子兴对他卓越的组织才能赞不绝口。
朱元璋凭借着自己出众的智慧，先后收服了多支起义军队伍。他带着这些起义军夜袭缪大亨率领的元军，元军大败，缪大亨对朱元璋的才智佩服得五体投地，从此一直跟随朱元璋南征北战，为明朝的建立立下了汗马功劳。他死后，朱元璋曾经称赞他“生平端直，未尝有过”，并派人前去为他扫墓。
缪大亨率领的元军归降以后，朱元璋手下的将士已达到了两万多人，这个数字委实令人惊叹。朱元璋就率领着这两万多名起义军，南下进攻滁州。滁州被攻克以后，起义军总数已高达三万人。此时，郭子兴忽然来到了滁州。原来赵均用和孙德崖等人在濠州城内的势力越来越大，已经没有郭子兴的立足之地了。为了谋求一条生路，郭子兴只能选择外逃。听说朱元璋现在兵强马壮，他遂赶来投奔。朱元璋知恩图报，马上就将兵权交到了郭子兴手上。
在来到滁州以前，朱元璋结识了日后辅佐他登上帝位的开国丞相李善长。李善长是定远人，自幼就饱读诗书，足智多谋。在朱元璋率军前往滁州的途中，他主动前来拜访朱元璋。朱元璋认为他是个人才，对他以礼相待，并任命他在军中担任掌书记一职。
朱元璋曾经问他：“如今天下大乱，要到什么时候才能安定下来呢？”李善长答道：“秦朝末年，天下大乱。汉高祖刘邦出身平民，却豁达大度，知人善任，而且不嗜杀戮，仅仅用了短短五年时间，就建立了汉朝，登上帝位。如今元朝的朝纲已经紊乱，天下四分五裂，您现在的实力与当年的刘邦旗鼓相当，只要您效仿刘邦的做法，一统天下就指日可待了。”朱元璋认为李善长所言甚有道理，对他愈发重用。
朱元璋道：天下之治，天下之贤共理之；天下始定，民财力俱困，要在休养安息；得贤为宝，其坚决果断的统治为饱经内战之苦的中国带来了稳定。
在进攻滁州的过程中，朱元璋接纳了李善长的很多战略意见，最终将滁州攻克。在这段时期，张士诚在高邮自立为诚王，引起了元朝政府的重视。没过多久，元朝统治者就派脱脱率领大军开始进攻高邮，朱元璋乘机智取和州。郭子兴遂派他到和州驻守。
就在这一年，郭子兴病逝了。郭子兴这一死，朱元璋深感自己的实力与其他起义军队伍相比还有很大差距。在这种情况下，他选择了以韩林儿和刘福通为首的大宋政权作为自己的新“靠山”。在此之前，大宋政权在元军的猛烈进攻下已经元气大伤，就连君主韩林儿都是在朱元璋的帮助下，才得以逃脱元军的围追堵截。尽管如此，大宋政权毕竟还是红巾军的核心政权，朱元璋看中的就是这一点。随后，韩林儿任命朱元璋为左副元帅，郭子兴之子郭天叙为都元帅，张天佑为右副元帅。表面上，这三人都是起义军中的一把手，但实际上的最高统领还是朱元璋。
朱元璋率军在和州驻守了几个月以后，城内出现了粮食短缺的情况。朱元璋开始苦思解决的办法。当时与和州隔江相望的芜湖和太平两地都盛产水稻，若是能从这两地调运粮食，那么马上就可以解决和州的粮食短缺问题。然而，要运粮就必须要过江，要过江就必须要有船，可朱元璋的军队全是陆军，哪里会有船呢？就在朱元璋束手无策之际，忽有两支红巾军队伍赶来投奔他。这两支红巾军此前是活跃在巢湖一带的水军，拥有上千艘战舰。朱元璋喜不自胜，马上率军搭乘这些战舰渡过长江。起义军一举攻克了采石，继而又攻下了太平。
朱元璋在太平建立了兴国翼元帅府，由他自己出任元帅，同时将李善长任命为帅府都事。在太平的这段时期，朱元璋整肃军纪，严令禁止义军扰民，如有违背者，杀无赦。此举成功赢得了民心，当地百姓都对朱元璋率领的起义军欢迎之至。
1356年三月，张士诚开始对驻守在江南的元军发起进攻。朱元璋乘机开始进攻南京，只用了不到十天的时间，就将南京攻克了。朱元璋下令将南京改名为应天府，并将其作为自己的根据地。截止到这时，朱元璋已经拥有了十万大军，和张士诚、徐寿辉率领的两支起义军队伍，以及元朝大军相互对立。
此后，朱元璋命令徐达率军攻克了镇江。其后，起义军又一鼓作气，攻克了金坛、丹陽、江陰、常州、常熟、扬州，将应天府周围的地区都变成了义军的势力范围。
朱元璋的实力虽然不断壮大，但他并没有急于称王，这都得益于谋臣朱升向他提供的建议。朱元璋第一次见到朱升是在率军进攻南京的途中，朱升学识渊博，是一位远近闻名的学者。他原本在元朝为官，后来却主动辞官，隐居到安徽石门。朱元璋从附近经过时，部将邓愈向他举荐了朱升。朱元璋是个爱才之人，礼贤下士，亲自到朱升家中拜访，向他请教如何才能夺取天下。
朱升向朱元璋提议要“高筑墙，广积粮，缓称王”。“高筑墙”就是要巩固后方，不断增强军事防御力量；“广积粮”就是要发展经济，促进农业生产，储备充足的粮食；“缓称王”就是不要过早称帝，以免成为众矢之的。朱元璋接纳了这三条意见，并将其付诸实践。后来朱元璋之所以能建立明朝，登基为帝，朱升功不可没。
在巩固以应天为中心的根据地，也就是“高筑墙”的同时，朱元璋不忘严明军纪，争取民心。他命令自己的部下在攻下一座城池以后，一定要善待城中的百姓，切忌烧杀抢掠。为了让将士们牢记这一点，朱元璋还曾与徐达做了一场戏。
在出兵镇江之前，朱元璋命人抓捕了徐达，并要依法对其处以极刑，理由就是徐达放任自己的部下扰民而不予理会。将士们纷纷为徐达求情，朱元璋便说，对徐达的死刑可以缓期执行，等他攻克了镇江，如果能避免在镇江城内烧杀抢掠，那么就可以免除他的死刑，并且将他所有的罪名一笔勾销。镇江被攻克以后，果然没有一名义军将士在城中扰民。义军将士们将此事牢记在心，其后罕有扰民事件发生。朱元璋率领的起义军也因此赢得了各地百姓的爱戴。
“高筑墙”完成以后，朱元璋随即开始“广积粮”。以往的军粮都是从百姓那里强征来的，百姓们对此诸多怨言，对巩固民心颇为不利。朱元璋便开始实行屯田法，让将士们在打仗之余下地耕田，自给自足。短短几年过后，军队之中就储备了丰富的粮食。
在做好了充足的准备以后，朱元璋着手统一全国。谋臣刘伯温指出，陈友谅率领的军队是当时所有的起义军中最危险的一支，要想统一全国，第一步就是要消灭陈友谅。朱元璋采纳了刘伯温的意见，设下圈套，引来陈友谅，然后对其展开突袭，使得陈友谅大军溃败。陈友谅对朱元璋的军队发起了反攻，双方在鄱陽湖展开生死对决。对决总共持续了三十六天，最终以朱元璋一方的获胜而告终，一代枭雄陈友谅在乱军之中被射死。
此时的朱元璋实力强大，已经不必再倚仗大宋政权。于是，他命令部下在将韩林儿接回应天府的途中，把船打翻，将韩林儿溺死。不过，也有人认为这件事只是一个意外。至此，大宋政权灭亡。
陈友谅死后，朱元璋接下来要进攻的对象就是张士诚。朱元璋先是率军将张士诚的军队从江北驱逐出去之后又乘胜追击，在杭州和湖州等地击败张士诚。张士诚率军避到平江城，朱元璋便命令大军将平江城团团包围。
张士诚被困平江，屡次突围都未能成功。城中的粮食很快就吃光了，将士和百姓们只好以老鼠、树皮、草根等为食。在此期间，朱元璋屡次对张士诚劝降，张士诚坚决不从。最后，朱元璋率领大军攻破平江，将张士诚俘虏。张士诚性格刚强，被俘之后非但毫无惧色，反而对前来审讯他的朱元璋和李善长破口大骂。没过多久，张士诚就被朱元璋处死了。
此时，河南东部、江浙、安徽、江西、湖南、湖北等地都已成了朱元璋的势力范围。朱元璋审时度势，任命徐达为全军统帅，常遇春为副将，开始大规模北伐。
北伐军一路凯旋，最终于1368年秋，将元朝的都城大都攻破，元顺帝和太子、皇后等人匆忙逃窜。元朝在统治了中国九十八年以后，宣告灭亡。
在此之前，朱元璋已经称帝。1368年正月，朱元璋在应天府登基，宣布以应天为南京，建国号大明，改元洪武。至此，朱元璋终于建立了明朝。此后，明朝大军南下，平定了四川、云南等地。1387年，朱元璋又命令冯胜、傅友德和蓝玉出兵剿灭了辽东的元军残余势力。截止到这时，全国已基本完成了统一。
由贫农到帝王，朱元璋这一生可谓传奇至极。在他传奇的人生中，有一个女人永远都不能被忽略，那就是他的结发妻子马皇后。马皇后名叫马秀英，她本是郭子兴好友的女儿，自从她的父亲去世以后，郭子兴就收养了她。朱元璋之所以能够建立明朝，成就大业，与马皇后的精心辅佐密不可分。
在跟随朱元璋南征北战的过程中，马皇后吃苦耐劳，与丈夫同甘共苦，相濡以沫。郭子兴在世时，有一回因为听信小人的谗言，将朱元璋囚禁在军中，不许任何人给他送饭。马皇后便将刚刚出炉的饼藏在怀中，偷偷送去给他吃。因为饼太烫了，马皇后的胸膛都被烫伤了。马皇后对朱元璋的深情厚谊，由此可见一斑。
马皇后一向生活节俭，即便在成为国母以后，她也依旧过着勤俭朴素的生活。每当民间发生自然灾害时，马皇后便会在宫中带头吃粗茶淡饭，以示与百姓共患难。
登基为帝以后，朱元璋屡次想封赏马皇后的亲族，但都被马皇后谢绝了。因为册封外戚容易引起乱政，而在马皇后看来，没有任何事比维持国家的长治久安更重要了。朱元璋对此也很无奈，只能对她已故的父亲进行追封，并为其修建祠庙，以示纪念。
朱元璋在位时，性情残暴，滥杀功臣，马皇后曾多次劝导他。这段时期的朱元璋刚愎自用，几乎听不进任何人的意见，唯有马皇后是个例外。对于这个贤惠端庄、深明大义的妻子，朱元璋一直都敬爱有加。名列“开国文臣之首”的宋濂就是被马皇后救下的，名满天下的大商人沈万三也是在马皇后的庇护下，才得以逃过一劫。
马皇后端庄大方，对朱元璋的妃嫔也十分友爱。妃嫔之中如果有人诞下皇子，马皇后非但毫无嫉妒之心，反而还给予厚待。朱元璋经常说以她的贤德，即便与唐太宗的长孙皇后相比也毫不逊色。尽管朱元璋一生娶了很多姬妾，但皇后却始终只有她一人。马皇后五十二岁病逝时，朱元璋十分伤心，为了表示对她的尊敬，他余生再也没有册封过皇后。