阚泽以全家性命作保，再荐陆逊，孙权下决心用陆逊。筑坛拜陆逊为大都督，右镇西将军，赐尚方宝剑，遇事可先斩后奏。
陆逊领兵到亭前线。老将周泰、韩当不服，请陆逊发兵救孙桓，陆逊说∶“破蜀后孙桓之围自然解除。”并下令各将坚守不战。众人情愿决一死战，不愿死守，陆逊厉声说∶“谁敢不听，定斩不饶！”
刘备听说陆逊就是定计取荆州的人，便要领兵去战。马良劝刘备不可轻敌。刘备小看陆逊，领军攻打各处关口。
蜀军天天叫骂，吴军坚守不战。天气炎热，刘备便令人将营寨移入林中阴凉处。
马良对移兵树林中不大放心，便对刘备说∶“丞相已到东川，何不将移营的地方画成了图本请丞相过目。”刘备说∶“那你就画了图本去问问丞相吧！”马良领命速去。
刘备让吴班到关前诱敌，军士赤身裸体卧于阵前。吴将徐盛、丁奉要求出战。陆逊不准，说这是诱敌之计，三日后可见分晓。
三日后陆逊领众将到关上观望，见吴班兵已离去，刘备伏兵走出谷口，众将才心服口服。
刘备又让水军顺江而下，在东吴境内沿江扎寨。黄权认为不妥便向刘备进谏，刘备不以为然。
魏国探子将刘备屯兵阵图回报曹丕，曹丕看后大笑说∶“刘备必将大败！”又说陆逊必定领兵取西川，魏国可趁东吴国中空虚之时攻打东吴。便令曹仁领一军去濡须，曹休去洞口，曹真去南郡，伺机进攻东吴。
马良将图本送给孔明，孔明看后大惊，问∶“这是谁的主意，可先斩此人的头。”马良说是主公刘备自已的主意。孔明只得令马良速回见刘备，教他另移营地。又告诉马良，主公若是兵败，可去白帝城躲避。
陆逊见时机成熟，便点将出兵，陆逊不用老将韩当、周泰、凌统，却只点末将淳于丹，并让徐盛、丁奉领兵在寨外五里处救援。
淳于丹去攻蜀军第四营大败而回。陆逊并不怪罪，又令朱然用船装茅草，从水路进攻蜀军。令周泰、韩当各引一军去蜀营放火，等到蜀营大火一起，其他众将不分昼夜追击蜀军，一直到捉了刘备才准回营。
初更时分，东南风大起，蜀营到处起火，蜀军自相践踏，死伤无数。
刘备见吴军杀来，慌忙上马。丁奉、徐盛领军两路夹击刘备，万分危急之时，张苞杀来，保护刘备逃往马鞍山。
刘备往马鞍山逃去，陆逊引大军紧紧追赶。朱然又从江岸领兵截住去路，刘备大叫∶“我将死于此地了！”这时赵云从江州杀来，一枪刺死了朱然，保护刘备及剩下的百余将士奔往白帝城，蜀军大败。
陆逊追到夔关附近，见地形复杂，怀疑有伏兵，忙叫三军暂退。
陆逊找人一问，才知此地叫鱼腹浦。听说在诸葛亮入川时，曾在此地的沙滩上布下石排阵，可比十万雄兵。
陆逊在半信半疑之下，领十余骑兵去探看石阵，刚走入阵中，突然狂风大作，飞沙走石，遮天盖地，陆逊等急欲回马，却困在阵中无路可出。
陆逊正找不到出口，忽然看见一老人走来，将他引出石阵，陆逊忙问∶“长者何人？”老人说他即是诸葛亮的岳父黄承彦。见将军陷于阵中，于心不忍，便前来引将军等出阵。
陆逊感叹地说∶“孔明果是真正的卧龙，自己实在无法相比啊！”部将们趁胜还要再追刘备，陆逊说曹兵会趁国中兵虚攻打东吴，于是下令撤兵回东吴。果然，退兵还不到两日，魏兵即分三路杀到。
曹丕亲自上前线督战，但见曹仁被吴将朱桓打败，曹真被陆逊打败，曹休被吕范打败，魏军大挫，再加上江南正流行瘟疫，兵士、马匹病死者众。为了怕再损失将士，便撤兵回去了。
刘备遭兵败之后，忧郁成病，自知不久于人世，便下令驻扎在白帝城。并召孔明、李严来，托付身后之事。
孔明星夜从成都赶到白帝城，刘备叫孔明坐在身边，见马良的弟弟马谡在旁便先叫他出去，再告诉孔明，马谡这个人言过其实，不可重用。
刘备写了遗诏，哭着握住孔明的手说∶“如果刘禅尚有可为，你便辅助他，若是不成材，你可自立为成都之主。”孔明听完，浑身有如针刺一般，泣拜于地，叩头流血表示∶“臣一定竭力尽忠，至死方休！”
刘备又对儿子刘永、刘理说∶“我死了以后，你们兄弟三人，对丞相要像父亲一样，不可怠慢。”命二子同拜孔明。
刘备又对赵云说∶“你看在与我的交情上，早晚看顾我的儿子，可不要辜负了我的交代。”赵云哭着拜别说∶“臣不敢不效犬马之劳！”章武三年四月二十四日，刘备死于白帝城，享年六十三岁。
诸葛亮率众官将刘备的灵柩运回成都，宣读遗诏。太子刘禅即位。改年号建兴。