一四八一年吉兰达约前来罗马绘饰西斯廷礼拜堂墙面时，曾带着素描簿走访古迹，寻找可用的题材。素描技艺精湛的他，很快就完成了数十幅古迹局部速写，题材包括柱子、方尖碑、水道，以及当然会有的雕像。这些素描中，有一幅画的是罗马最著名大理石雕像之一——《磨刀人》（Arrotino）。这座雕像为复制品，原作雕于公元前三世纪的帕加马，刻画一名裸体青年跪着磨兵器。几年后回佛罗伦萨绘饰托尔纳博尼礼拜堂时，吉兰达约将这素描里的人物照搬进湿壁画，成为《基督受洗》（Baptism of Christ）里跪着脱鞋的裸身男子。
从米开朗琪罗最早期的某些素描来看，他于一四九六年首度来到罗马后，也曾带着素描簿在街上猎寻题材。罗浮宫里有幅素描，画的是罗马切希花园里的某个小雕像，一个胖嘟嘟、肩上扛着酒囊的小孩。还有一座雕像，在他这几次出门猎寻题材时被画进素描簿，即立于帕拉蒂尼山上的诸神信使墨丘利像。他和吉兰达约一样，将这些素描汇整成册，成为日后绘画、雕塑时可资取材的古典姿势宝库。他所素描的大理石像之一，某古罗马石棺一隅的一尊裸像，甚至似乎是他创作《大卫》时姿势的灵感来源。[1]
西斯廷礼拜堂的绘饰工程得用到数百种姿势，光靠裸体模特儿不敷米开朗琪罗所需。因而，一旦要为湿壁画绘素描，他想必就会从佛罗伦萨和罗马的古文物中寻找灵感。面对如此浩大的工程，他决定借助（或者艺术史家所谓的援用）古雕像和古浮雕。援用痕迹特别明显的，就是五幅《创世纪》场景两侧的二十尊巨大裸像。米开朗琪罗借用nudo（裸体的）一词造出新词Ignudo（伊纽多，裸像之意），以称呼这些高度为6英尺的裸像。
顶棚最早的绘饰构想是以十二使徒像为主体的几何状构图，其中有幅构图打算以天使支住大奖章。这整个构想很快就因“很糟糕”而被弃，但天使支住大奖章的想法留了下来。不过米开朗琪罗将这些天使“异教化”，拿掉翅膀，转型为体态健美的年轻裸像，类似于他原欲在尤利乌斯陵墓雕刻的奴隶像。部分伊纽多的姿势仿自罗马的希腊化时代浮雕和佛罗伦萨洛伦佐·德·美第奇收藏的上古雕饰宝石。[2]其中两个裸像，他甚至以当时最著名的古雕刻《拉奥孔》（Laocoön）为蓝本，稍加变化后呈现（当时他获特殊任命负责鉴定这件作品）。[3]
这件大理石群像是公元前二十五年由罗得岛上三位艺术家合力雕成，刻画特洛伊祭司拉奥孔和他两个年轻儿子与海蛇搏斗的情景。拉奥孔识出希腊人的木马诡计，竭力阻止特洛伊人打开木马的活板门，阿波罗因此派海蛇前去勒死他们。千古名言“当心送礼的希腊人”，即出自拉奥孔之口。公元六十九年，古罗马皇帝提图斯命人将这件雕刻运到罗马，后来长埋在该城的残垣碎瓦之间达千百年。一五○六年，这件群像（拉奥孔少了右臂）在埃斯奎里内山丘上菲利斯·德·佛雷迪的葡萄园里出土。米开朗琪罗奉尤利乌斯之命，前去该葡萄园协助桑迦洛鉴定该雕像，因而挖掘时人在现场。
雕像出土后，尤利乌斯如获至宝，以每年付六百杜卡特金币且支付终身的代价，向菲利斯买下雕像，然后运到梵蒂冈，与《观景殿的阿波罗》（Apollo Belvedere）等其他大理石雕像一同放在布拉曼特设计的新雕塑花园内。当时的罗马正兴起上古艺术品热，这件雕像一出，即风靡全城。运送雕像的车子行经街头时，有教皇唱诗班歌咏欢迎，街旁有大批群众兴高采烈地掷花庆祝，因人潮涌动，车子行进缓慢。各种仿制品随之纷纷出现，材质有蜡、灰泥、青铜和紫水晶。萨托画了它的素描，帕马贾尼诺也是。班迪内利为法国国王雕了复制品，提香画了《猴子拉奥孔》（Monkey Laocoön），学者萨多列托写诗颂扬这雕像。罗马甚至出现饰有拉奥孔群像的锡釉陶盘，当纪念品贩卖。
米开朗琪罗和其他人一样着迷于这件上古雕像。他年轻时的浮雕《人马兽之战》，就是以扭动、健美的人物来表现，如今见到《拉奥孔》里痛苦扭动的男性裸像，风格与他遥相契合，他当然深受吸引。雕像一出土，他就将三个被蛇紧紧缠住而死命挣扎的人体素描下来。艺术史界称这类作痛苦扭动状的人像为figura serpentinata（如蛇扭动的人像），实在贴切。当时米开朗琪罗正埋头于尤利乌斯陵墓，因此画这雕像的素描时，无疑有意将它复制于陵墓的雕饰上。后来，陵墓案被束之高阁，受《拉奥孔》启发的人物造型转而在西斯廷礼拜堂顶棚实现，但在这里，人物亟欲挣脱之物不是蛇，而是由罗维雷家族栎树叶和栎实所构成的巨大华饰。
受拉奥孔群像启发的两尊伊纽多位于《诺亚献祭》的下方。米开朗琪罗以诺亚生平画了三幅，《诺亚献祭》是其中最后创作的一幅，描绘这位年迈的族长与其大家庭在洪水退去后以燔祭品（祭坛上焚烧祭神之物）感谢耶和华的情景。[4]米开朗琪罗和助手们花了一个多月，就画好诺亚诸子在祭坛前搬木头、照料火、挖出小羊内脏等干活场景。媳妇拿火把点燃祭坛，同时用手遮脸以挡住热气，诺亚身穿红袍在旁边看着。这些人像也受了上古雕塑作品的启发。前述的诺亚媳妇直接仿自古罗马石棺（现藏于罗马托尔洛尼亚别墅）上的人物阿西娅[5]，而照料火的那位年轻人，则来自某上古献祭浮雕（此浮雕的素描也是米开朗琪罗某次出门猎寻题材时所绘）。[6]
《诺亚献祭》里的人物虽仿自上古雕塑，整个构成的场景却比前两幅诺亚生平画更为生动有力。米开朗琪罗在此创造出一幅结构紧凑又充满动感的动人画面，画中人物经精心安排而彼此呼应。他们抓住小羊或传递献祭家禽时相对应的肢体语言，平衡了构图，并孕育出《诺亚醉酒》所欠缺的互动气氛。
以诺亚生平为题材的三联画于一五○九年秋初全部完成，这时候，米开朗琪罗和其团队已画了礼拜堂顶棚三分之一的面积。[7]进度越来越稳定，在脚手架上工作了一整年后，拱顶上已有约4000平方英尺的壁面覆上了色彩艳丽的湿壁画，包括三名先知，七名伊纽多、一对拱肩、四面弦月壁、两处三角穹隅。这一年内实际的工作天数是两百多天，其间曾数次因冬天气候而猝然停下工作，米开朗琪罗也曾在夏天时生病。
但面对这样的成果，米开朗琪罗却高兴不起来。“我在这里过得很焦虑，而且身体极度疲累，”他写信告诉博纳罗托；“连个朋友都没有，也不想有任何朋友。甚至连用餐的时间都不够。因此，不要拿其他烦心事来烦我，因为眼前已够我受的了。”[8]
恼人的家庭问题还是惹得米开朗琪罗无法专心工作。一如预期，鲁多维科输掉了与大嫂卡珊德拉的官司，必须将嫁妆归还她。同样如预期的是，他为支付这笔钱而烦恼不已。过去一年，他一直生活在米开朗琪罗所谓的“恐惧状态”中。[9]得知官司败诉后，米开朗琪罗竭力给心情低落的父亲打气。他鼓励父亲，“别为此而担忧，别为此而意气消沉，因为失去财产不代表失去生命。我会更努力，把你将失去的赚回来”。[10]事实摆在眼前，掏腰包还钱给这位心怀怨恨的寡妇者不是鲁多维科，而是米开朗琪罗。所幸他刚从教皇那儿拿到了第二笔五百杜卡特的报酬。
向来让米开朗琪罗放心的博纳罗托，也给他带来“其他烦心事”。博纳罗托不满于在洛伦佐·斯特罗齐的羊毛店的生活，希望拿些钱开个烘焙店，而出钱对象当然找上米开朗琪罗。他是在看到自家农地处理多余农产的方式之后，而产生了改行的念头。家里生产的多余小麦，有时会以低价卖给朋友，生性有点小气的米开朗琪罗并不赞成这么做。一五○八年大丰收后，鲁多维科把价值相当于一百五十索尔多（当时意大利铜币）的小麦送给友人米凯列之母，为此惹来儿子米开朗琪罗的责骂。因此，博纳罗托决定改行，似乎是为了让多余农产有更高的利润。他兴致勃勃地想展开这项新事业，于是派信差带着一块面包到罗马，请米开朗琪罗尝尝味道。米开朗琪罗吃了觉得很可口，却给他的创业计划泼了冷水。他直截了当地要这位一心创业的弟弟脚踏实地，在羊毛店好好待着，“因为你如果像个男人的话，我希望我回家时看到你自力创业”。[11]
就连米开朗琪罗的幺弟、当军人的西吉斯蒙多，那年秋天也让他头大。一年前，乔凡西莫内怀着美丽的憧憬来到罗马，以为就此前途无量，如今西吉斯蒙多也因为同样的憧憬作祟，打算到罗马闯闯。米开朗琪罗不喜欢有客人在他的住所过夜或暂住，尤其是像西吉斯蒙多这种处处需要代为张罗的人。瘟疫和疟疾的季节都已过去，米开朗琪罗不能再像以前一样拿罗马空气不好当挡箭牌，只好同意这个弟弟前来。但他请博纳罗托提醒幺弟，来了之后别指望他帮忙，并强调说：“不是因为我没有兄弟之爱，而是因为我无力帮忙。”[12]如果西吉斯蒙多真的来了罗马，想必没给米开朗琪罗惹来麻烦，因为此后他未再提这件事。
佛罗伦萨传来的唯一喜讯，就是乔凡西莫内终于乖了点。米开朗琪罗在信中大发雷霆，吓坏了这个年轻人。在这之前，乔凡西莫内不是无所事事地待在家里，就是在塞提尼亚诺的农田闲晃，如今终于开始关心前途，展现出自信与企图心。但比起将未来寄托在面包上的博纳罗托，乔凡西莫内的野心更大，希望靠进口舶来品发达致富。他打算买艘船当船东，雇人驾船从里斯本出发，航向印度，带回满船香料。甚至谈到如果这高风险创业一击成功，就要亲自航行到印度（遵循十年前达·伽马所发现的航海路线）。
这条航行路线想必极其危险，而米开朗琪罗势必也知道，如果同意资助他这最新的创业构想，投下去的钱很可能泡汤，且很可能与弟弟就此天人永隔。但乔凡西莫内跃跃欲试，即使丢了性命也要放手一搏。米开朗琪罗曾说，他冒过的生命危险“数不胜数，一切只为了帮助家里”，乔凡西莫内现在这种一往无前的决心，说不定就是被哥哥的这段话激出来的。米开朗琪罗向博纳罗托诉苦说，他“身体极度疲累”，说明了顶棚湿壁画的绘饰令他压力极大。约略在这时候，他写了一首趣味诗给朋友乔凡尼·达·皮斯托依亚，叙述他画这拱顶时身体所受的煎熬，诗旁还附上素描，描绘他拿着画笔高举作画的情形。他告诉乔凡尼，工作时不得不头向后仰，身体弯得像弓，胡子和画笔指向天顶，颜料溅得满脸。由此看来，他在脚手架上画湿壁画时极为吃力，身体之痛苦扭曲和快被勒死的拉奥孔几无二致。在拉奥孔群像里，拉奥孔也是头向后仰，背部弯曲，手臂高举向天：
胡子朝天，我感觉到后脑
贴在脖子上，长出哈比[13]的胸脯；
画笔总在我脸部上方，
颜料下滴，把脸滴成大花脸。[14]
脚手架虽然别具匠心而且有效率，但因工程浩大，身体吃苦仍是不可避免，毕竟痛苦和不适是湿壁画家必须面对的职业风险。米开朗琪罗曾告诉瓦萨里，湿壁画“这艺术不适合老人家从事”。[15]瓦萨里本人也说，他替托斯卡纳大公宫殿的五个房间绘饰湿壁画时，不得不造支架，以在作画时撑住脖子。“即使如此，”他诉苦道，“这工作还是让我视力大损，头部受伤，至今仍觉得不舒服。”[16]彭托莫也身受此害，一样严重。他在一五五五年的日记里写道，“在佛罗伦萨圣洛伦佐教堂的诸王公礼拜堂画湿壁画时，不得不长期弓着身子硬撑”。结果，当然导致背部剧烈疼痛，有时甚至痛到无法进食。[17]
米开朗琪罗最严重的症状之一，就是出现眼睛劳损这种怪病。眼睛长期往上看，导致他看信或研究素描时，必须放在头上方一定距离处才看得到。[18]这一退化现象持续了数个月，势必影响到他画素描和草图。但瓦萨里说米开朗琪罗毫不退缩，承受了工作上的种种艰辛和痛苦。他说，“事实上，对这份工作的执着使他越做越有干劲，娴熟与精进让他信心大增，因此，他丝毫不觉疲累，把不舒服都抛到了九霄云外”。[19]
他是否真如此一往无前，身体上的苦痛全不放在心上，从他写给博纳罗托那封诉苦的信中，我们找不到什么证据。在脚手架上非人般地工作了一年，加上家庭困扰，似乎让米开朗琪罗身心俱疲。可能还有其他因素导致他心情低落，因为他也说他觉得了少精神支持。“连个朋友也没有”，他在信中诉苦道。如果格拉纳齐、靛蓝和布贾迪尼还在，他大概不会哀叹身边没有朋友。他亲自挑选的助手，到了一五○九年夏或秋，也就是为这项工程效力一年后，因任务已了，大概大部分都已离去。因而，接下来的三分之二部分，米开朗琪罗只能和新助手们合力完成。
[1] 关于这一论点，参见德·托尔内的《米开朗琪罗》，第一卷，第7页。这幅素描现也藏于罗浮宫。德·托尔内指出，米开朗琪罗“脑海里贮存了一整套古典姿势和人像，并以无穷的混合和变形予以运用”。
[2] 关于伊纽多像所援用的古代作品，可参见德·托尔内的《米开朗琪罗》，第二卷，第65～66页。
[3] 关于这些伊纽多像与拉奥孔群像的相似之处，参见德·托尔内的《米开朗琪罗》，第二卷，第65页。目前艺术界认为，这件雕像不是原作，而是希腊化时期末期的仿作。
[4] 或者说，至少现今大部分艺术史家都同意，这幅画画的是诺亚献祭。不过孔迪维和瓦萨里却认为，该画画的是《创世纪》第四章第三节至八节所描述该隐和埃布尔献祭的场景。他们两人之所以会有此误解，原因在于米开朗琪罗画诺亚生平三画时，并未按照事件发生先后安排所画位置。最早画的《大洪水》，本应放在从门口算来第三幅的位置，也就是后来《诺亚献祭》所在的位置，但米开朗琪罗将这两个场景调换顺序，以让他笔下那些慌乱、受困洪水的人群能有较大的施展空间（3米×6米），而把面积较小的第三块空间（1.8米×3米）留给《诺亚献祭》。因此，出现了诺亚在大洪水发生前就筑坛感谢耶和华这种不合理的情形，进而导致孔迪维和瓦萨里断定，画中献祭者是存在年代无疑更早于诺亚的该隐和埃布尔。瓦萨里于1550年版的《米开朗琪罗传》中正确识出了画中场景，但到了1568年版，听信孔迪维的看法，做出上述论断。
[5] 龚布里希（Ernst Gombrich）《米开朗琪罗〈诺亚献祭〉中援用古典艺术之处》（“A Classical Quotation in Michelangelo’s Sacrifice of Noah”）一文，《沃伯格协会会刊》（Journal of the Warburg Institute，1937），第69页。
[6] 关于这项援用，可参见史坦曼（Ernst Steinmann）两卷本著作《论西斯廷礼拜堂（Die Sixtinische Kapelle，Munich：Verlagsanstalt F. Bruckmann，1905），第二卷，第313页正反面。
[7] 霍伊辛格（Lutz Heusinger）写道，至1509年秋，米开朗琪罗已完成“前三面大湿壁画，以及相邻所有部分”。参见曼奇内利与霍伊辛格合著的《西斯廷礼拜堂》（The Sistine Chapel）第14页。关于工作天数，可参见班巴赫《意大利文艺复兴画室里的素描和绘画》一书附录二，第366～367页。
[8] 《米开朗琪罗书信集》，第一卷，第54页。
[9] 《米开朗琪罗书信集》，第一卷，第48页。
[10] 《米开朗琪罗书信集》，第一卷，第53页。
[11] 《米开朗琪罗书信集》，第一卷，第54页。
[12] 《米开朗琪罗书信集》，第一卷，第54页。
[13] 哈比是希腊罗马神话中的怪物，脸及身躯似女人，翼、尾、爪似鸟。
[14] 关于此诗英译，可参见《米开朗琪罗诗全集和书信选集》，第5～6页。
[15] 引自班巴赫：《意大利文艺复兴画室里的素描和绘画》，第2页。
[16] 瓦萨里：《画家、雕塑家、建筑师列传》，第二卷，第669页。
[17] 梅里费尔德：《湿壁画艺术》，第112～113页。
[18] 孔迪维：《米开朗琪罗传》，第58页。
[19] 瓦萨里：《画家、雕塑家、建筑师列传》，第二卷，第669页。