湿壁画作画前有许多准备阶段，而素描决定全画构图，将素描转描到壁上，是最关键、最不可或缺的阶段之一。真正在西斯廷礼拜堂拱顶作画之前，米开朗琪罗得先在纸上作业，画好数百张素描，确定每个人物的肢体语言和每个场景的整体构图。他笔下许多人物的姿态，包括手部姿势和脸上表情，都需要经过六七次试画才能敲定，这意味着他可能为这项湿壁画工程画了上千张素描。这些素描小者只是草草数笔的简图，即意大利语称为primo pensieri（最初构想）的简笔素描，大者如数十张巨细靡遗、造型夸张的草图。
米开朗琪罗用包括银尖笔在内的多种媒材为这面顶棚绘素描，但留存至今的不到七十幅。银尖笔作画法是在吉兰达约门下习得，以尖笔在特制材质打底的纸上刻画，纸面有薄薄数层混合铅白和骨粉的涂层，各涂层间以胶水固结，骨粉来自厨余里的骨头。尖笔划过毛糙的纸面，笔上的银随之刮落，银屑快速氧化，在所经之处留下细细的灰线。这种媒材作业缓慢，而且必须非常小心，因为画上就擦不掉，因此碰上需要快速完成的素描，米开朗琪罗就用炭笔和名为比斯特尔（bistre）的褐色颜料。比斯特尔以煤烟调制而成，用羽毛笔或刷笔蘸来画。他也用红粉笔（赤血石）来画更精细的素描。红粉笔是新媒材，十年前达·芬奇在试画《最后的晚餐》中的使徒像时率先使用，性质硬脆，特别适合用来画精细的小型素描。红粉笔的暖色调提供了宽广的表现空间，让达·芬奇得以在使徒像脸上画出意味深长的表情。米开朗琪罗也以同样精湛的技法利用了这项特性，在肌肉虬结处表现出渐层变化的色调。
皮耶罗·罗塞利忙着准备为拱顶作画时，米开朗琪罗正忙着画第一批素描。他似乎在九月底左右已完成第一阶段的素描，至此他已花了四个月时间在构图上，与他在面积小许多的《卡西那之役》花的构图时间一样。这时候他大概只画好最前面几个场景的素描。他在西斯廷礼拜堂的作业习惯，是在最后一刻，即真的需要素描和草图时，才动手去画这些东西。为顶棚一部分画好构图并绘上湿壁画后，他才会再拿起画板，画下一个部分的素描和草图。[1]
十月的第一个星期，米开朗琪罗终于完成作画准备。这时候，送绳子和帆布到西斯廷礼拜堂的制绳匠马尼尼，拿到了三杜卡特的报酬。马尼尼也是佛罗伦萨人，但在罗马讨生活。帆布悬铺在脚手架下方，主要用来防止颜料滴落到礼拜堂的大理石地板上，但在米开朗琪罗眼中，帆布更重要的作用在于不让在礼拜堂走动的人看到未完成的作品。他理所当然担心舆论反应，因为他的《大卫》搬出他在大教堂附近的工作室后，就遭人掷石抗议。一五○五年，他在圣昂诺佛里奥的个人房间完成《卡西那之役》草图，也是这么严防他人窥视，除了最可靠的朋友和助手，其他人都不准进入房间。他位于鲁斯提库奇广场后面的工作室，据推测也有这样的管制规定，除了助手和可能获准探视的教皇、圣宫官，任何人不得窥探素描内容。米开朗琪罗自认时机一到，就会让他的湿壁画公之于世，在这之前他不想让罗马人民了解其内容。
每天上工时，米开朗琪罗和助手们都得爬40英尺长的梯子，抵达窗户的上端，然后跨上悬臂梁最低的支撑板，再走20英尺的阶梯，到脚手架最顶端。脚手架上可能设有栏杆以防坠落，而悬铺在脚手架下方的帆布也有同样的作用，防止他们直坠60英尺到底。拱状工作台上散落着他们吃饭的家伙，包括镘刀、颜料罐、刷笔，以及已先用绞车拉上脚手架的水桶、沙袋、石灰袋。照明则来自窗户采光，以及皮耶罗·罗塞利的工人天黑赶工时用的火把。在他们头上几英尺处，就是礼拜堂弧状的拱顶，等着他们动笔挥洒的一大片灰白色空间。
每天上工后的首要工作，无疑就是涂抹因托纳可。搅拌灰泥这个棘手的工作，很可能被交给罗塞利底下的某个人负责。画家在学徒阶段就学到怎么调制、涂抹灰泥，但实际作业时，这项工作还是大部分交给专业的抹灰工（muratore），原因之一在于调制灰泥是不舒服的例行工作。举例来说，生石灰腐蚀性很大，因此尸体下葬之前会洒上生石灰，加速尸体分解，减少教堂墓地散出的恶臭。此外，生石灰掺水熟化时很危险，因为氧化钙膨胀、分解过程中会释放出大量热气。这项工作至关紧要，生石灰如果熟化不当，不仅会危害湿壁画，还会因其腐蚀性危及拱顶的砖石结构。
氢氧化碳（熟石灰）一旦形成，接下来就纯粹是累人的体力工作。这时必须用铲子不断搅拌混合物，直到块状消失，成为膏状物或油灰。膏状物经捏揉、掺和沙子后，还要再搅拌，直到整个变成如油膏一样的东西。接下来，灰泥搁置期间还要再搅拌，以防出现裂隙。
抹灰工以镘刀将因托纳可涂在画家指定要作画的区域。涂上后，抹灰工用布，有时是里面绑有亚麻布，擦拭新涂的灰泥面，以抹去镘刀痕迹，并把泥面弄得略微毛糙，以利于颜料固着。接下来再擦拭一遍新涂的灰泥面，这一次用的是丝质手帕，且动作更轻，以除去泥面上的沙粒。涂抹一两小时后，因托纳可形成可上颜料的壁面，此时便可以将草图上的图案转描上去。
在上色作业初期，米开朗琪罗扮演的角色想必类似工头，负责将工作指派给各个助手。脚手架上随时可能有五六个人，两人磨颜料，一些人展开草图，还有一些人拿着画笔待命。脚手架似乎给了他们宽敞而便利的工作空间。它依着拱顶弧度而建，每处距拱顶都有约7英尺，因而他们工作时可挺直身子。涂因托纳可或上颜料时，只需微微后仰，把手臂往上伸。
因此，米开朗琪罗并未如一般人所认为的那样仰躺着画湿壁画。这种深入人心的看法其实不符史实，就像牛顿坐在苹果树下悟得地心引力一样无稽。世人之所以有这一错误认知，肇因于《米开朗琪罗传》这本小传中的某个用词。这本书写于约一五二七年，作者是诺切拉主教保罗·乔维奥（Paolo Giovio）。[2]乔维奥以resupinus一词形容米开朗琪罗在脚手架上的工作姿势，resupinus意为往后仰，但此后一再遭人误译为“仰躺着”。米开朗琪罗和他的助手们用这种姿势作画，实在是匪夷所思，更别提罗塞利一群人要如何在狭窄的空间里，以仰躺姿势打掉12000平方英尺的灰泥壁。米开朗琪罗制作这面湿壁画时，确实面临许多障碍和不便，但脚手架不在其中。
米开朗琪罗及其团队作画时大体上是由东向西画，从入口附近开始，向至圣所（sanctum sanctorum）移动，至圣所是专供教皇礼拜团成员使用的西半部。但他们的起画点不在紧邻入口上方的壁面，而在入口西边约15英尺处，从大门算来第二组窗户上方的顶棚部分。米开朗琪罗打算在这里画上《创世纪》第六章至第八章所描述的启示性故事：诺亚的大洪水。
米开朗琪罗先画《大洪水》（The Flood）出于多个理由，而最重要的理由或许是它所在的位置很不显眼。他欠缺湿壁画经验，因而一开始刻意挑较不突出的地方来下手，也就是访客一进来可能不会注意到的地方，或更贴切地说，是教皇坐上至圣所的宝座时不会注意到的地方。另外，这个场景无疑是他颇感兴趣的场景，因为他先前的作品（特别是《卡西那之役》）已帮他做好绘制这幅场景的准备。他早有绘制这幅场景的打算，所以才会在八月中旬时汇钱到佛罗伦萨，向墙边圣朱斯托修道院的耶稣修会修士购买预订的天蓝色颜料（他后来用来为上涨洪水上色）。
米开朗琪罗的《大洪水》刻画上帝创造天地后不久，就开始后悔创造人类的故事。由于人类一心为恶，上帝决定摧毁所有人，只留下诺亚这位“正义、完美之人”，已高寿六百岁的农民。他让诺亚用歌斐木建造一艘船，船长三百肘尺，宽五十肘尺，三层楼高，开一扇窗和一道门。搭上这艘船的除了诺亚本人及其妻子、儿子、媳妇，还有世上各种动物各雌雄一对。然后，圣经记载道，“大渊的泉源都裂开了……四十昼夜降大雨在地上”。[3]
《大洪水》里的人物、动作和《卡西那之役》明显类似，意味着他构思《大洪水》时，心里仍深深念着这件早期作品。甚至，《卡西那之役》中一些姿势只是被稍作变动，然后重现在《大洪水》中。[4]对一五○八年开始构思顶棚的米开朗琪罗来说，既然《卡西那之役》三年前曾轰动一时，而且沿用早期的一些姿势可稍稍减轻繁重的工作量，那么动用自己早期的创作经验自然是顺理成章的事。米开朗琪罗还沿用了另一件早期作品里的人物，因为《大洪水》中那个努力想登上这艘已拥挤不堪的小船的裸身男子，其屈体姿势和十五年前的雕刻作品《人马兽之战》里某个战斗人物的姿势一模一样。
《大洪水》和前述两件早期作品一样挤满了人体。画面里洪水漫漫，狂风大作，景象凄凉，数十个裸身人体，有男有女有小孩，四处逃难。在画面左边，有些人秩序井然地登上了高地；有些人栖身在岩岛上临时搭设的帐篷里，帐篷被风吹得飘摇不定；还有些人带着梯子，竭力想冲上方舟。方舟位于背景处，是长方形的木船，上覆斜屋顶，蓄胡穿红袍的诺亚倚在船上唯一的窗口往外望，似乎浑然不觉周遭的惨剧。
米开朗琪罗热爱以夸张、肌肉紧绷的姿势，表现成群劫数难逃的人物，《大洪水》正好可以让他尽情发挥，尽管如此，他也在那些抢救寒微家当的人物身上，赋予较为平实的笔触。画中有名妇女，头顶着倒过来的凳子在走，凳子里满是面包和陶器、刀叉之类的餐具，附近则有两名裸身男子，一个扛着一捆衣服，另一个挟着一捆衣服和一口煎锅。米开朗琪罗无疑在台伯河或阿诺河泛滥成灾时，看过类似的逃难场景。台伯河设有堤岸防护，河水时常溢出河岸，几小时内周遭地区就水乡一片，深达数码。米开朗琪罗本人也有在洪水里抢救个人物品的亲身经历，那是一五○六年一月，他正在梵蒂冈下游约三公里处的里帕港卸下平底船上的大理石，但台伯河因数场暴雨而泛滥，大理石没入水中。
尽管助手都有湿壁画专技，但西斯廷顶棚湿壁画开始时似乎并不顺利，因为这幅场景一完成不久，就有大片面积必须重做。这种修改措施，意大利人有个古怪说法叫“悔改”（pentimenti），而对湿壁画家而言，“悔改”向来表示碰上了大麻烦。以油彩或蛋彩作画，画坏了只要在原处涂上颜料盖过即可，但湿壁画家悔改可没这么容易。如果是因托纳可干之前就发现画坏，可以刮掉灰泥重涂，再画一遍；但如果因托纳可已干，就必须用锤子和凿子将整面乔纳塔（画家一天的作画区域）敲掉，而米开朗琪罗正是这么做的。更具体地说，他清掉了至少十二面乔纳塔，打掉该场景一半以上，包括左半部全部，然后重画。[5]
为何要打掉一半以上，原因不详。米开朗琪罗或许不满意左半边人物的构图，也或许开始作画几星期后，他的湿壁画技巧有所改变，或有所提升。但不管怎样，这都表示将近一个月的心血就此毁于锤凿之下，相关人士想必很沮丧。
这面湿壁画唯一完整保留的，就是一群人惊恐万分地挤缩在岩岛上帐篷里的部分。这些人因而是现存该顶棚湿壁画中最早完成的部分。这一部分由多人共同完成，表明在早期阶段米开朗琪罗毫无保留地重用助手们，只是如今难以断定哪个部分出自哪人之手。《大洪水》里唯一确知出自米开朗琪罗之手的，就是该岩岛边缘的两个人，即健壮的老者和他双手抱着的已无生命气息的年轻男子躯体。在这整幅场景中，米开朗琪罗亲绘的仅占极小部分。
重画《大洪水》左半部用了十九面乔纳塔（即十九个工作日）。若加上因节日和弥撒导致的停工，这项工作想必用了将近四个星期，完成时已接近十一月底。而这时已逼近众枢机主教戴起毛皮衬里兜帽，以及若天气变坏，湿壁画就得停工数星期的季节。
《大洪水》的工作进度慢得叫人泄气。不计算毁掉重做所花的时间，这幅场景总共用了二十九面乔纳塔。这些乔纳塔面积不大，每个平均不到7平方英尺，大约是在托尔纳博尼礼拜堂时一般日工作量的三分之一。这幅场景里最大的乔纳塔，也不过是5英尺长×3英尺高，比起吉兰达约工作室的平均工作量，仍差得远。
进度如此缓慢，除了因为米开朗琪罗没有经验，还因为《大洪水》里人物众多。就湿壁画而言，画人体比画风景要花时间，如果人物姿势复杂、罕见，且力求符合人体结构，就会更费时。脸部特别费工。转描时使用刻痕法，即用尖笔描过草图上的线条，以在底下的湿灰泥壁上留下刻痕的做法，较为省时，可用于转描场景里较大、较不要求细部刻画的局部，例如臂、腿、衣纹。但转描脸部时，湿壁画家几乎都是通过较精准但更费时的针刺誊绘法，即用炭粉洒在草图上已用针刺过的图案线条上，将图案轮廓转印在底下的湿灰泥上。但让人不解的是，尽管冬天快速逼近，米开朗琪罗和他的团队绘制《大洪水》时却全程使用针刺誊绘法，而不用刻痕法。[6]
在米开朗琪罗眼中，洪水一直含有某种鲜明的意涵。他信教极诚，向来认为天候上的骤变是上帝发怒施予的惩罚。许多年后，佛罗伦萨和罗马因数场秋雨而水患成灾时，他就哀叹道，“因为我们的罪行”，意大利人受到这浩劫般气候的鞭笞。[7]这种人终将堕入地狱永受火刑的悲观，以及创作《大洪水》背后的灵感，无疑部分源自他年少易感时多明我修士吉洛拉奥·萨伏纳罗拉（Girolamo Savonarola）加诸的影响。
萨伏纳罗拉最著名的事迹，大概就是发起所谓的“焚烧虚妄”运动，即在领主广场中央，堆起60英尺高的“虚妄之物”和“奢侈之物”，放一把火烧掉。[8]他于一四九一年从费拉拉来到佛罗伦萨，担任多明我会圣马可修道院的院长，时为三十九岁。当时佛罗伦萨在洛伦佐·德·美第奇治下，颂扬古希腊罗马文化。时人翻译、研习柏拉图著作，大学里讲授希腊语，牧师于讲坛讲道时引用古罗马诗人奥维德的句子，老百姓时常到古罗马式澡堂泡澡，波提切利之类的艺术家以异教而非基督教作为创作题材。
古典文化的发皇和众人对该文化的着迷，令萨伏纳罗拉不满。他认为这股上古世界的狂热把佛罗伦萨的年轻人变成罪恶深重之人，他在讲坛上大声疾呼：“听我说，抛弃你们的情妇，你们的年少无知。听我说，抛弃那已惹来上帝惩罚于你们的可恶罪行，否则，就会大祸临头！”[9]他解决这问题的办法很简单，将罪恶深重之人与虚妄之物一起烧掉。而他所谓的“虚妄之物”不只是棋、纸牌、镜、时髦衣服、香水。他还鼓励佛罗伦萨市民，将乐器、挂毯、绘画，佛罗伦萨三大文豪但丁、彼特拉克、薄伽丘的著作，都丢进他的“焚烧虚妄”之火。
正值青春期的米开朗琪罗，很快就成为这位狂热分子的忠实信徒，且终身奉他的训诫为圭臬。据孔迪维的记述，米开朗琪罗“一直很仰慕”萨伏纳罗拉，且数十年后说他仍听得到这位修士的声音。[10]一四九二年大斋节期间，瘦削、苍白、黑发、浓眉、绿色眼睛炯炯有神的萨伏纳罗拉，在圣母百花大教堂的讲坛上，讲述他所见到的那令人毛骨悚然的幻象，佛罗伦萨全城随之震惊在他惊悚的布道里。他说他在幻象里看到，佛罗伦萨城笼罩在阴暗天空下，雷声大作，匕首和十字架出现在他眼前。这些幻象清楚地告诉世人，佛罗伦萨人若不修正生活方式，将遭愤怒的上帝惩罚。总是自比为《旧约》中之先知的他，以先知的口吻高声叫道：“噢！佛罗伦萨，噢！佛罗伦萨，因为你的罪恶，因为你的残暴，你的贪婪，你的淫欲，你的野心，你将遭受许多痛苦和磨难！”[11]
结果，这位修士的预言果真应验。两年后，一心要夺下那不勒斯王位的法国国王查理八世，率领三万余人的部队挥师越过阿尔卑斯山，入侵意大利。萨伏纳罗拉将这支入侵大军（当时有史以来踏上意大利领土的最大一支入侵部队），比拟为漫漫洪水。一四九四年九月二十一日早上，他在讲坛上高声说道：“瞧！我将放水淹没大地！”他自比为诺亚，大声说道佛罗伦萨人若要躲过这些洪水，就必须避难于方舟，即圣母百花大教堂。
这场布道激起了全佛罗伦萨人的惊恐。当时有人写道，萨伏纳罗拉的布道“极尽恐怖与惊骇，哭喊与伤恸，以致每个人茫然若失、不发一语，行尸走肉般地在城里四处游走”。[12]萨伏纳罗拉追随者那种惊惶的举止，使他们有了“哭哭啼啼者”（Piagnoni）的绰号。美第奇家族不久就遭驱逐，十一月，萨伏纳罗拉口中的“天谴代行者”，矮小、瘦削、鹰钩鼻、姜黄色胡子的查理八世，骑马进入佛罗伦萨城。查理在这里待了愉快的十一天，受到热情款待，然后前往罗马，会晤腐败堕落之程度让佛罗伦萨人相形见绌的教皇亚历山大六世。仿佛真如上天所安排的，这时的罗马城里台伯河泛滥成灾，在有心人眼中，这再次证明了上帝不满罗马人的所作所为。
因而，在米开朗琪罗眼中，洪水是寓意深远的意象，是强有力的警示，但警示的不是大自然的力量，而是萨伏纳罗拉布道中生动描述的《旧约》中暴怒上帝的威力。后来西斯廷顶棚上其他一些形象的出现，也受自这些布道文的启发；整面湿壁画的主要内容从以《新约》为题材（十二使徒像），转变为一系列《旧约》故事，可能也缘于这些布道文的影响（其中有些故事正是该修士最骇人听闻的布道中的主要情节）。[13]在这之前两百年里，意大利艺术家主要着墨于《新约》题材，例如天使报喜、耶稣诞生、圣母升天……柔和、优美的场景描述上帝恩典和人类经由基督获得救赎的光明故事，让观者对人生更觉乐观。米开朗琪罗虽然制作过圣母子题材的浮雕和板上画，也完成了他最著名的《新约》题材作品《圣殇》，却对这类主题兴趣不高。他着迷的是充满悲剧与暴力，具有吊死、瘟疫、赎罪、砍头的场景，描述罪与罚的故事，例如他不久后就要在西斯廷礼拜堂拱顶上所绘的湿壁画。报复心切的上帝、劫数难逃的罪人、旷野里呼喊的先知，这些骚动不安的形象，无疑都有萨伏纳罗拉的影响。[14]
萨伏纳罗拉最后以悲剧收场。他在某场布道上高谈火刑、愤怒、报应，结果戮及自身，死时遭到同样的命运。他写了一本书——《预知真相的对话》，书中宣称上帝仍如《旧约》时代一样派遣先知行走人间，并说他，吉洛拉莫修士，正是这样一位代传神谕者。他深信他所见的幻象是天使介入的结果，他的布道和对话解释了最近的历史事件如何应验他那些悲观而劫数难逃的预言。但这些预言反倒成了他失势的导火线，因为根据教会的正统观念，圣灵只跟教皇说话，而不会跟来自费拉拉、蛊惑人心的修士讲话。因此，一四九七年，亚历山大六世命令萨伏纳罗拉不准再布道、预言，但他我行我素，结果被教皇逐出教会。尽管已被开除教籍，他仍不改其志，继续布道，最后被教皇命人拘捕，一四九八年五月吊死在领主广场中央。尸体还遭火刑焚毁，骨灰丢入阿诺河，成为史上一大嘲讽。
当时米开朗琪罗在卡拉拉开采《圣殇》所需的大理石，但很快就会知道萨伏纳罗拉的下场，尤其是从哥哥利奥纳多那儿，因为身为多明我会修士的利奥纳多于萨伏纳罗拉遭处决后不久就到罗马探望米开朗琪罗，且因为是萨伏纳罗拉信徒而受牵连，被免去圣职。刻画圣母怀抱基督尸体的《圣殇》，生动体现了《新约》的基督教救赎精神，[15]但十年后，随着开始绘制西斯廷礼拜堂的湿壁画，米开朗琪罗已能够更自由地发挥受萨伏纳罗拉形塑的想象力，描绘更具世界末日恐怖意味的景象。