谢琰，字瑗度。年轻时，以节操和才干著称，风姿俊美。与堂兄护军将军谢淡虽为近邻，但从不来往，同宗族里的子弟只与几个有才气负美名的交往。拜官著作郎，转任秘书丞，累迁散骑常侍、侍中。淝水之战，谢安认为谢琰具有军政才干，任命他为辅国将军，率精兵八千，与堂兄谢玄一道冲锋陷阵大破苻坚，以战功封望蔡公。不久逢父谢安去世而离职守孝，服丧期满，任命为征虏将军、会稽内史。不久，征召为尚书右仆射，兼太子詹事，加散骑常侍，将军封号如故。又遭逢母亲去世，朝廷对其葬礼级别犹豫不定。当时议论者道：“潘岳为贾充之妻作《宣城宣君诔》云：‘从前在武侯时，丧礼各不相同。夫妻一体，礼仪同等。’谢夫人葬礼应予资助，一切应照已故太傅谢安从前的标准。”在此之前，王王旬娶谢万之女，王王旬之弟王珉又娶谢安之女，婚姻都未善终，因此与谢家存有私怨。王王旬当时为仆射，仍因旧怨故意阻挠谢家丧事。谢琰听说后心中十分耻恨，便自造丧车安葬老母，舆论纷纷指责王王旬器量狭小。
太元末年(396)，朝廷封谢琰为护军将军，加右将军。会稽王司马道子召为司马，右将军封号不变。王恭兴兵反抗朝廷，朝廷令谢琰假节，都督前锋军事讨伐王恭。王恭失败后，谢琰升迁为卫将军、徐州刺史、假节。
孙恩作乱，朝廷命令谢琰都督吴兴、义兴二郡军事，讨伐孙恩。率兵至义兴，斩贼将许允之，迎接义兴太守魏鄢回郡所。进兵讨伐占据吴兴的贼将丘..，打败了丘..。朝廷又诏令谢琰与辅国将军刘牢之一同讨伐孙恩。孙恩逃到海岛，朝廷深为忧虑，任命谢琰为会稽内史，都督五郡军事，原先官职一概照旧。谢琰以其门第和声望镇守吴越之地，议论者认为朝廷不再有东顾的忧患。谢琰至会稽郡，无安抚之能，且不做军事防备。手下将佐都劝谏说：“强贼据海上，肯定会察看形势伺机再起，应该对他们施以仁德，给他们改过自新之路。”谢琰说：“苻坚百万之众，尚且送死淮南，何况仓皇逃到海上的孙恩，怎能东山再起！如果孙恩再来，正是上天不容国贼，让他快来送死而已。”不听部下之言。孙恩后来果然又侵犯浃口，进军余姚，攻破上虞，占领邢浦，离山陰北仅三十五里。谢琰派参军刘敬宣阻击孙恩。不久上党太守张虔硕战败，郡贼蜂拥而来，人情震恐，众人都认为应当稳重固守严密防范，而且应将水军部署在南湖，分兵埋伏以等待孙恩。谢琰不听。贼兵已到，谢琰还未吃饭，愤然说：“要先灭此寇而后食。”言罢纵马杀出营帐。广武将军桓宝为前锋，冲锋陷阵，杀敌众多，而水塘小路狭窄，谢琰率军士鱼贯而进，贼兵驾驶战船靠近官军用箭矢猛射，使官军前后分割开来。谢琰行至千秋亭，大败。谢琰帐下都督张猛从后面砍倒谢琰的战马，谢琰掉下马来，与二子谢肇、谢峻一同遇害，桓宝也战死在阵前。后来刘裕在左里大败贼兵，生擒叛将张猛，送交给谢琰的小儿子谢混，谢混剖开张猛胸腹，生吃其心肝。朝廷因谢琰父子为国为君而死，忠孝集于一门，特下诏追赠谢琰为侍中、司空，谥号为忠肃。
谢琰有三子：谢肇、谢峻、谢混。谢肇历任骠骑参军，谢峻因谢琰的功勋被封建昌侯。遇害后，朝廷下诏追赠谢肇为散骑常侍，谢峻为散骑侍郎。