毛修之字敬文，荥陽陽武人。他的祖父毛虎生，伯父毛璩，都是益州刺史。父亲毛瑾，官至梁、秦二州刺史。
毛修之心怀大志，读了不少史书。荆州刺史殷仲堪用他当宁远参军。桓玄攻下荆州，毛修之便当了桓玄的官佐，历任后军参军、太尉参军、相国参军。毛修之颇通音乐，又能骑马和射箭，桓玄待他很好。到桓玄篡位时，让毛修之当屯骑校尉。毛修之随同桓玄逃到西方，桓玄在峥嵘洲溃败，再回到江陵，人心离散，商议准备西逃到汉川。毛修之引诱桓玄到四川，以至冯迁在枚回洲将桓玄斩首。这是毛修之的功劳。
晋安帝在江陵恢复帝位，任毛修之为骁骑将军。毛修之东下到京师，高祖用他为镇军谘议参军，又加号宁朔将军。一月之间，迁任右卫将军。毛修之一方面有斩桓玄的计谋之功，另一方面是祖父和伯父都曾任益州刺史，高祖想引用他作为外助，所以连连加给他官职。到毛修之的父亲毛瑾被谯纵杀了，高祖表奏毛修之当龙骧将军，配给他部队，叫他奔赴四川赴援。又派益州刺史司马荣期和文处茂、时延祖等西向讨伐。毛修之到宕渠，司马荣期被参军杨承祖杀了，杨承祖自称镇军将军、巴州刺史。毛修之退回白帝，杨承祖从下方进攻白帝，不能攻下。毛修之派参军严纲等收集兵力，汉嘉太守冯迁率兵来会合，讨击杨承祖并杀了他。当时文处茂还在巴郡，毛修之叫振武将军张季仁带五百兵士增援文处茂等人。荆州刺史刘道规又派奋武将军原导之带一千人，接受毛修之指挥。毛修之派原导之和张季仁一同前进。
当时益州刺史鲍陋不肯前往讨伐，毛修之回京上表说：“我听说活着的人所以看重生命，是因为还有生路，我的情况是生路已没有了，之所以还没有到黄泉之下，苟且于朝夕之间，是因为有日月在照耀，天下万物都蒙恩泽，或者说我希望借助皇上的威风，消灭仇敌。从我带兵向西，尝到了很多艰难，使刀斧不能施展它的力量，狡猾的敌人得以继续存在。确实是由于经过的路途非常崎岖，也是因为被其他人掣肘。我对着自己的影子不断地哭泣，西望蜀汉。益州刺史鲍陋开始在四月二十九日抵巴东，屯驻白帝，等待朝廷的命令。可以乘隙进攻的机会很容易放弃，奋勇冲击的时期往往错过。我虽然想在敌境以身殉国，但没有援救的部队，所以连忙到京投诉，向皇上乞求援助。当年宋国人害死申丹，楚庄王愤怒得几乎掉了鞋子，况且我家先人为国捐躯，使我家留下不多的人，栉冠风霜，是人们都非常痛悼的。伍员不损害君臣大义，而申包胥不忘国仇，等待机会乘机奋进。今日，臣下我才德赶不上古人，也未尝获得过独立进军的指挥权力，所以仰望皇上回想到我，想到西方将士捐躯而洒一掬同情之泪。于公于私我都怀有深仇大恨，上蒙圣上大恩，怎么能享受官职爵位和一般人并列。求情又不容许，希望得到实在的兵权又没有援助部队，只因为正凭借皇上神威，最终必须打败敌人，我请求解除我的金紫光禄大夫这种光荣的宠遇，赐给我鹰扬将军、折冲将军这样的名号，我这个人对于国家，按道理是不会白白地申请的。从我上路以来，情性慌张，疾病交加，常担心性命不保，总希望身先士卒，攻入敌人的堡垒，亲手杀掉仇人，消灭叛乱首领，然后去死，好比回到家一样，我全家的灵魂，怎么能不在玄宫谢恩先帝呢？”
高祖很同情他的境况，于是叫冠军将军刘敬宣带文处茂、时延祖等部队攻打蜀国。大军驻屯黄虎，无功而退。谯纵因此送回毛修之的父亲、伯父和表兄们的尸首，其余亲戚也得以返回故乡。
卢循进逼京城，毛修之丧服还未解除，便被起用为辅国将军，不久加官宣城内史，戍守姑孰。卢循的将领阮赐来进攻，毛修之打败了他。卢循南逃，刘毅回到姑孰，毛修之任刘毅的后军司马，因为长期把部下当家仆使用，被免除将军、内史官。刘毅西镇江陵，以毛修之为卫军司马、辅国将军、南郡太守。毛修之虽然当刘毅的将官，但却深深地结交刘裕。高祖讨伐刘毅，先派王镇恶袭击江陵，毛修之和谘议参军任集之合力抵抗，高祖原谅了他。
当时派朱龄石进军四川，毛修之坚决请求让自己参与，高祖担心毛修之到蜀地，必然多杀蜀人，当地人既然和毛氏有仇，必然死守难攻，所以不许他参与。毛修之回到京城，被用为黄门侍郎，再当右卫将军。
毛修之不相信鬼神，每到一个地方，必然焚毁庙寺。当时蒋山庙中有好牛好马，毛修之都强夺到手。高祖讨伐司马休之，用他当谘议参军、冠军将军，兼任南郡相。
高祖将讨伐羌人，先派毛修之开辟芍陂，垦田几千顷。到彭城后，又叫毛修之建立府中房屋，接着转任毛修之为相国右司马，将军照旧。当时洛陽已打下，毛修之以冠军将军职兼河南、河内二郡太守，代理司州刺史，戍守洛陽，修城治堡。高祖到洛陽检查了一通，对毛修之大为奖赏，赐给他很多衣服和各种珍贵物品，当时值二千万。这之前，刘敬宣的女儿出嫁，高祖赏钱三百万，杂绸千匹，当时人们认为是极深厚的赏赐。王镇恶死后，毛修之代他为安西司马，将军还照旧。恰遇桂陽公刘仪真已从长安起身出发，被赫连勃勃所拦击，宋军溃败。毛修之和刘义真相互离散。即将脱离险境，刚登上一山岗，其中有一个曾被毛修之惩罚的，用画戟向毛修之扔去，划破了毛修之的额角，毛修之落到岗下，被赫连氏活捉。赫连勃勃死后，他儿子赫连昌被魏人拓跋焘俘虏。毛修之也落入魏人之手。
当初毛修之在洛陽，恭谨地伺候嵩山寇道士，寇道士很得拓跋焘信服，寇道士想法保护毛修之，所以毛修之才得保命，被带到平城。毛修之曾做过一次羊羹汤，送给魏国一个尚书品尝，那尚书认为味道非常好，便献给了拓跋焘。拓跋焘大喜，便让毛修之当了太官令。慢慢得到拓跋焘的爱宠。于是毛修之也当了尚书、光禄大夫、南郡公，太官令还照旧。之后朱修之也陷身魏国，也很得拓跋焘宠爱。两位修之关系很好。毛修之问朱修之南国当权的人是哪个？朱修之说：“殷景仁。”毛修之笑道：“我当年在南方，殷还是小孩，我以后如果回到南方，还要穿戴衣帽到他门下伺侯吗？”一年多不敢问家中消息，好久后才询问，朱修之回答很详细，并且说：“令郎元矫，颇能自理，很得舆论好评。”毛修之悲痛得几乎说不出话，直直地看着远方，长叹一声“呜呼！”从这以后，再也没问家中信息。当初两国流民往来，都说毛修之劝诱拓跋焘侵扰宋国边境，并且传教他有关中国的礼乐制度等。太祖很怀疑他，不断地加以谴责。朱修之后来回到南方对这些冤枉都力加洗刷，文帝才释然不问。毛修之在魏国时，兼收并蓄了一大群妻妾，儿女很多。元嘉二十三年(446)，毛修之在魏国去世，享年七十二岁。毛元矫历任宛陵、江乘、溧陽等县令。