王肃，字恭懿，琅笽临沂人，司马衍的丞相王导的后人。父王奂，为萧赜尚书左仆射。王肃少时即聪慧善辩，涉猎经史，颇有大志。出仕萧赜政权，历任著作郎、太子舍人、司徒主簿、秘书丞。王肃自称擅长《礼》、《易》，其实也未能通其大义。父王奂及兄弟都被萧赜杀害，王肃从建业投奔朝廷，这一年是太和十七年(493)。
魏高祖到邺城，听说王肃来了，虚襟以礼待之，引见他问其原因。王肃辞义敏切，善辩也有礼节，高祖很是哀怜他。又谈到治理国家的道理，王肃陈说治乱，辞正意切，深合帝意。高祖嗟叹接纳他的意见，二人促膝交谈，忘记了时间，不觉久坐的疲劳困乏。王肃又述说萧氏政权的危殆灭亡征兆，可乘之机，劝说高祖大举进攻。从此以后，朝廷图取南方的机锋转锐，王肃的礼遇日有加授，亲贵旧臣也不能从中做什么手脚。帝或者摈退左右与他相对谈话，到夜半都不肯罢休。王肃尽忠输诚，知无不言，自称君臣之际犹如当年刘玄德之遇孔明一般。不久就被授为辅国将军、大将军长史，赐爵开陽伯，王肃坚决辞谢伯爵之位，帝答应了。
帝诏王肃到义陽讨伐萧鸾。听任王肃招募壮士以为爪牙，因其募士有功，赏加常募一等；跟随王肃前行的，六品以下官职听其先行拟用，然后报帝；如是投顺之人，听其五品以下优先擢用。这时，朝廷授假王肃持节，行平南将军之职。王肃到义陽，频频攻破敌军，投降者万余人。高祖派散骑侍郎慰劳他，因功进号平南将军，赐给他骏马一匹，除授持节、都督豫、东豫、东郢三州诸军事、本将军、豫州刺史、扬州大中正。王肃善于抚慰百姓，治绩卓然。
不久征王肃入朝，高祖下诏说：“不见君子，中心如醉，一日三岁，我劳如何。饰馆华林，拂席相待，爱卿打算何日发汝州坟冢呢？故有此诏。”又下诏说：“王肃勇敢果决无当，志向可比比伍胥，自拔吴州，膺求魏县，躬操忘礼之本，而同无数之丧，誓雪冤耻，方展复仇之举，朕再行谕示，不改蔬..，真可称得上是季世之高风，末代之孝节也。但是圣人制礼，必考虑到愚智的差别；先王作则，理齐盈虚。超过的俯而就之，不及的企而行之。曾参居罚，宁其哀终；吴员处酷，岂闻四载。大凡守丧三年，是天下的通行丧制，古今都是一致的，他想过于其礼，朕岂能不以礼制止他吗？有关部门可以依礼晓谕，为裁丧祭之制。”
太和二十年(496)七月，高祖因久旱不雨，停食三天，群官诣阙，集中在中书省。魏高祖在崇虚楼，派舍人问询说：“朕知道卿等来了，却不被接见，卿等为何而来？”王肃回答说：“听说陛下停食已经三天，群臣惶恐不安，不敢自宁。臣听说尧时水灾，汤时旱灾，这都是自然的运数，我们需要圣人以救世，但有灾不是由圣人招致的。因此国家储备九年的粮食，以备九年之变。臣又听说，老天爷到了八月仍不降雨，然后君不举膳。而昨天京城四郊之外已降喜雨，只是京城之内还少滋润。百姓也未缺一餐，而陛下停食三日，臣僚百姓惶惶不安，不知怎么办才好。”高祖派舍人回答说：“过去尧水汤旱，依仗圣人以拯救百姓，而朕今虽居万民之上，道不及前王，今日之旱，无以救恤，朕应待立秋之后，躬身引咎。但是这个月初十以来，炎热焦酷，人物同悴，而近几天连云数日，高风劲吹，虽然朕数日不食，但苍天仍无感应，这是朕诚心未至所导致的。”王肃说：“为臣听说圣人与凡人相同的是身体器官，不同的是神明智慧。过去姑射之神，不食五谷，臣常说那是矫妄之辞。今日见到陛下，才知此话不假。况且陛下停膳以来，如若上天全无应许，臣也可说上天无知，陛下无感。昨天之前，外已下雨，京城也是密云四布，臣即说苍天有知，陛下也有感应了。”高祖派舍人回答说：“昨天内外贵贱都说四郊有雨，朕担心这些人说的都是宽解朕的话，三覆之慎，必须使之信而有征。应当派人查看，假如果然下雨了，便命厨官欣然进膳。怎么能让近郊以内还要天慷慨呢？如果没有此事，就是朕不能感天，安用朕身以劳扰百姓！朕今志确然已定，死而后已。”这天夜里大雨滂沱。
王肃以破萧鸾将裴叔业的功劳，进号为镇南将军，加授都督豫、南兖、东荆、东豫四州诸军，封汝陽县开国子，食邑三百户，持节、中正、刺史官职依旧。王肃频频上表推辞，帝不许，下诏加鼓吹一部。太和二十二年(498)，平定汉陽之后，帝下诏王肃说：“大凡知己贵义，君臣务恩，而不能消灾灭祸，恩义何指？卿情同伍员，身怀大恨归附于朕，然而却不能除一仇人，杀彼凶帅，何尝不兴言愤叹，羡吴闾而长叹息。前获萧鸾辅国将军黄瑶起，朕乃知是卿的仇人。朕很快将他交付给卿，希望能稍泄仇恨，使朕当初见卿时的愁云，稍能释怀。”当初，萧赜收捕王肃父亲王奂，司马黄瑶起攻奂杀之，所以帝下诏如是说。
魏高祖讨伐淮北，令王肃讨征义陽，没等克城，萧鸾便派将裴叔业侵犯涡陽。刘藻等救之，被裴叔业打败。王肃上表请求另派军援救涡陽。帝下诏说：“得表，看完后内心黯然，朕观卿意不是专在水，当是因刘锐等精兵新败于前，事往势难的缘故。朕如分兵，派的不多，则会无所制，多派则禁旅难阙。今天的计策，只有当作必克之举，不可为迟疑之师，以免白白失却南兖一州。卿便息意停彼，以图义陽之寇。宜止则止，还取义陽；宜下则下，镇军淮北。卿当深察两种举措，不要导致双重失误。如若孟表粮尽，军队来不及到那里，以致丢失涡陽，是卿你的过失。”王肃于是解除义陽之围，率军奔赴涡陽，裴叔业于是引师退去。王肃因刘藻等战败，黜为平南将军，中正、刺史官职仍旧。
高祖去世，遗诏任王肃为尚书令，与咸陽王元禧等同为宰辅，征召王肃在鲁陽会驾。王肃到后，便与元禧等一同参与谋略。从鲁陽至于京洛，路上丧制之事，朝廷委王肃参与处理，他忧勤密密，谨慎安排，有过旧戚。元禧兄弟都与他亲近而且敬重他，上下称为和睦。只有任城王元澄觉得王肃被启用于边远之地，一旦他位处自己之上，觉得很有缺憾。每每对人说：“朝廷把王肃安排在我上面还可以，而从叔广陽，是宗室尊宿，历职内外，为什么忽然间让王肃位居其右呢？”王肃听说这话，坚决不就职以避嫌隙。不久被元澄奏劾，称王肃谋反，这话不久就被申释化解。帝诏王肃与陈留长公主成亲，本是让他与刘昶的媳妇彭城公主成亲的，帝赐钱二十万、帛三千匹。王肃启奏说：“考课是为检查才能，升职是由政绩显著，提升明达退却..弱，就在这里。自从百官旷缺考察，到今已经四年，臣请求依照旧式考检群官能否胜任。”皇帝接受了这个意见。
裴叔业以寿春内附朝廷，朝廷拜授王肃为使持节、都督江西诸军事、车骑将军，与骠骑大将军、彭城王元勰率领骑步兵十万人奔赴寿春。萧宝卷的豫州刺史萧懿率众三万人屯驻小岘，交州刺史李叔献屯军合肥，准备图取寿春。萧懿派将胡松、李居士等领兵万余屯驻死虎。王肃挥师打击，大破敌军，擒拿其将桥珉等人，斩首数千。进讨合肥，生擒叔献，萧懿放弃小岘南逃。王肃还归京城，世宗亲临东堂引见慰劳王肃，帝又问：“江左有什么消息？”王肃说：“听说崔慧景已死。萧宝卷所凭仗的，非邪即佞。老天爷殆以此资陛下，平定江南的日期，将会不远。”帝以王肃淮南屡屡获捷，赏赐缣帛四千七百五十匹，进位开府仪同三司、封昌国县开国侯，食邑八百户，其余官职照旧。不久以王肃为散骑常侍、都督淮南诸军事，扬州刺史、持节，余官照旧。
王肃连年在边，悉心抚接人士，远近怀归，归附之人门庭若市，王肃以诚相待，大得归附人的心。王肃清身好施，省减声色之好，始终以廉洁约身，家中竟无余财。然而性格微显轻佻，颇以功名自许，护掩瑕疵称伐己功，很少推许部下，高祖经常谈到这点。景明二年(501)在寿春去世，享年三十八岁。魏世宗亲自为他举哀，下诏说：“王肃突然溘逝，朕痛苦惋惜兼填于怀，可派中书侍郎贾思伯兼通直散骑常侍抚慰其孤，给东园秘器、朝服一袭、钱三十万、帛一千匹、布五百匹、蜡三百斤，并问其卜迁坟冢远近，专派侍御史一人监护丧事，务令优厚。”又下诏说：“死生动静，卑高有域，胜达所居，存亡崇显。所以杜预死后，葬于首陽；司空李冲，托冢覆舟。朕顾瞻那里，诚为二代的九原。已故扬州刺史王肃忠诚大义结于二世，英达惠敏比于李杜，平生本意，愿终京陵，既有此心，应遂素志。可让其葬于李冲、杜预两坟之间，使他能与二人神游相交。”赠他为侍中、司空公，本官如故。有司启奏王肃忠心大度，应谥为匡公，帝诏谥为宣简。肃宗初，帝诏为王肃树建碑铭。子王绍袭爵。