杜骥字度世，京兆杜陵人。高祖杜预，是晋朝的征南将军。曾祖杜耽，到河西避难，所以曾在前凉张氏那里作官。苻坚平定凉州后，祖父和父亲才回到关中。
杜骥哥哥杜坦对史籍颇有研究，宋武帝打下长安，他跟随南下。元嘉年间，作青、冀二州刺史。晚期南渡的北方人，南朝士族常把他们视为粗鄙之人，即使有才干，往往受士族压抑排斥，杜坦常因此感慨不平。一次和文帝论及史籍。文帝说：“金日石单忠孝淳朴深厚，汉朝无人比得上，遗憾的是今天再没有这种人了。”杜坦说：“日石单的美德，诚如陛下所言，假如他生在今世，养马都忙不过来，怎有机会被赏识重用。”文帝变了脸色说：“你怎么把朝廷看得这么狭隘刻薄呢。”杜坦回答：“就拿我来说吧，我本出身中原高门大族，先曾祖因为晋朝丧乱，流落到西凉，仅仅因为南渡不早，便被当成伧俗视为异类。日石单本是胡人，养马的出身，被破格提拔到皇帝身边，位置与大臣并列。本朝虽也能提拔人才，我怕未必能有金日石单这样的事。”文帝默然无言。
北方传统风俗，探问病人都要派自己的子弟前去。杜骥十三岁时，父亲派他去问候同郡的韦华。韦华儿子韦玄很有名望，见到杜骥觉得他很不寻常，便把女儿许配给他。杜骥以后逐步升任长沙王刘义欣的后军录事参军。
元嘉七年(430)，跟随到彦之入河南，加封建武将军。北魏撤去河南防务全部退回河北，到彦之派杜骥守洛陽。洛陽城荒废已久，又无粮食，到彦之兵败退走时，杜骥也想弃城逃跑，又怕被文帝诛杀。起先，武帝攻下长安、洛陽后，把宫廷内的钟鼎乐器等物运回江南，一口大钟掉到了洛水中。这时文帝派将军姚耸夫带一千五百人来这儿把它弄回去。当姚耸夫带人在洛水正往外打捞时，杜骥派人来向他谎称：“夏军南下，洛陽势弱，如今我修理城池，都已坚固，军粮又充足，所缺少的只是人力。你不如率众人到我这儿来，共守此城，立了大功以后，再取钟也不晚。”耸夫相信了他的话，领着他带来的人到杜骥这儿来。等到了洛陽，才知道难以坚守，又无粮食，于是带人离去，杜骥也弃城南逃。他对文帝说：“本打算以死固守，可是姚耸夫进了城就走，弄得人心沮丧恐慌，不可收拾。”文帝发怒，使建威将军郑顺之在寿陽杀耸夫。耸夫是吴兴武康县人，勇敢果断有气力，宋朝的下级军官无人比得上。
永嘉十七年(440)，杜骥作青、徐二州刺史，在任八年，恩惠德化显著于齐地。自义熙年间直到宋末，作刺史的只有羊穆之和杜骥受到吏民称颂。后来被征召作左军将军，其兄杜坦代为刺史，北方人都引以为荣。
杜坦长子杜琬作员外散骑侍郎，文帝曾有书信给杜坦，杜琬擅自拆看；信还没来得及送出去，他又要回来看。信发走以后，此事被大肆追问。文帝派主书来责问杜骥，并追查私拆信函的人。杜骥回答说：“开信的是我的四儿子季文，我等待朝廷处罚。”文帝特加开恩不予追问。杜骥后来死在任上。