贺琛字国宝，幼年丧父，伯父贺蠩传授他儒家经典，一听就懂得意义所在。贺蠩感到惊异，常说：“这孩子将来要因为精通经典取得官位。”贺蠩死后，贺琛家贫，常往返家乡山陰与诸暨之间贩米来养活母亲，虽然要亲自划桨摇船，一有空闲就不忘读书，尤其精通《三礼》。二十多岁时，贺蠩旧日的门徒逐渐都到他这儿来求学问。
当初，贺蠩在家乡聚徒讲授，周围来就学的有三千多人，贺蠩天监年间去世，这时候又聚拢到他这里。贺琛就在城郊之间盖起房舍，有茅屋几间。他年近三十，便开始从事讲学。他家世代研究《礼》学，洞悉其精妙之处，贺琛推断讲述先儒论著中的含义，言辞雄辩而又简明。座中听讲受业的人，终日都不感到疲倦。
湘东王作郡太守时年幼，彭城到溉为行事，听说贺琛的美名，命人备车马前去拜访。碰上贺琛正在讲课，学生满座，听说州郡长官突然到来，无人不为之躁动，而贺琛却毫不停顿继续讲经，若无其事。到溉下车，从容入座听讲，接着就提问诘难，贺琛与他你来我往从容对答，道理完备周严。到溉赞叹说：“博通儒学的大师，今天在贺先生这里复现了。现在我先回去，不久就来请你屈尊去任职。”贺琛并无回话，神色安然。到溉向湘东王进言，请给他补任郡功曹史。贺琛以母亲年迈为理由，坚辞不就。
不久母亲去世，贺琛搭草棚在墓旁守孝。丧服期满，还不回家，他的学生们又跟他来守墓。贺琛经年累月地哀痛过度，形销骨立，讲学已吃不消。众弟子们尽力护养，才逐渐恢复学业。
普通年间，太尉临川王萧宏来镇守会稽郡，征召贺琛补祭酒从事，贺琛当时已经四十多岁，才第一次接受任命。武帝听说他有学问，在文德殿召见他，和他谈过后表示赞赏，对仆射徐勉说：“贺琛特别有家学渊源。”于是补任他为王国侍郎，渐渐又兼任中书通事舍人，参礼仪事。经屡次升任为尚书左丞。武帝下诏让贺琛撰写《新谥法》，当下便遵照施行。当时皇太子认为服大功丧服的晚期，可以给儿子行冠礼或嫁女儿。贺琛驳斥他的观点。于是朝廷就以贺琛的意见为定。加封他为员外散骑常侍。以前尚书坐南边位置，冠上没有貂作装饰，有貂饰自贺琛开始。又改任御史中丞，和先前一样参与礼仪事宜。
贺琛生性贪婪吝啬，收了不少贿赂，家产丰富了，买公主的府第作自己的私宅，被有关官员上奏，因此被免官。后来作通直散骑常侍，兼任尚书左丞，参掌礼仪事务。贺琛前后任职期间，凡是郊庙祭祀的各项礼仪，很多都是他创立而成为定制。每次进宫见武帝，武帝都要跟他谈上半天，因此朝廷上便有这样的话：“上殿不下有贺雅。”因为贺琛容貌举止闲静文雅，所以当时人们都这样称呼他。又改任散骑常侍，参掌礼仪如故。
当时武帝年迈，作官的往往文饰奸邪，阿谀奉承，对时政危害很大。贺琛上书陈述自己的意见，大略如下。
第一件事说：“如今北边魏国臣服，国家正是应该致力于生聚教育的时候，然而各地百姓逃亡依附大姓，使国家户口锐减，这的确是当务之急。国家在关外的赋税本来很轻微，可是常年的租调，动不动就收不上来，而人民不能安居，难道不是州郡长官的过失。”第二件事说：“天下官吏之所以贪婪凶狠，很少有廉洁清白的，都是由奢侈婬佚的风俗造成的。这种形势下，要使百姓守方正，官吏尚清白，怎么能做到呢？如今应该严厉法纪，提倡节俭，打击浪费，纠正浮华之风，使众人都知道应该改变他们耳目声色的好恶，这样倡廉肃贪便易如反掌了。”第三件事说：“不学无术的小人，凭借诡诈钻营往上爬，使用浅薄的智能，去贪取分外的要求，以对百姓严厉刻薄为能事，以弹劾排斥同僚为专业，弊病奸邪日渐增长，都是由于这样的原因。如今希望能要求官吏们出以公心为国出力，抑制他们贪婪凶狠的愚妄念头，那么就会上下安定，没有意外的祸患了。”第四件事说：“自从征伐魏国，国库空虚，如今天下无事，却还是入不敷出，的确是有原因的。国家如果贫困就应该少烦扰百姓而减少花费，少烦扰百姓就得到休养，少花费财力就会聚集。如果说花费小不会损害国家财力，那么这种小花费就会终年不息；认为小辨模劳役不会妨害民众，那么这种劳役也就会终年不止了。”
奏章呈上去后，武帝大怒，把主书召到跟前，口授敕令斥责贺琛说：“朕拥有天下四十多年了，官员们直言不讳的意见，每天都能听到看到，可还总怕事务繁忙，致使闭目塞听。你高官厚禄，广识博闻，不应和微贱之人一样，只是为了博取名誉，宣扬自己能上书陈事，遗憾的是朝廷不能接受。你说‘如今北边臣服，正是应实行生聚教育的时候，而人民不能安居，是州郡长官的过错’。但大泽之中有龙有蛇，即使不是全好，也不能是都坏。你可以明确指出有罪过的人。你说‘应该倡导节俭”，又说‘最理想的政治必定要以淳厚朴素为先’，这话说得很好。孔夫子说‘只要自身正，不下令别人也会听从；自身不正，即使下令别人也不会听从’。朕已三十多年不与妻妾往来，不和女人同房也有三十多年，平时居住的地方不过能放下一张床，屋里从没有什么装饰玩物，这些都是人所共知。朕生性不饮酒，生性不好听音乐，所以在宫内我私人宴会上从未奏过乐。朕三更从卧室出来办公事，什么时候休息就看事情有多少。有时事少，中午以前可以办完；事情多了，到太陽偏西才吃饭。经常每天只吃一顿，说不上是白天的饭还是夜宵，没有个定时，有时身体不舒服，才再吃一次。过去我的腰超过十围，如今瘦得才二尺多。以前的腰带还放在那儿，这可不是我瞎说。为谁这样干呢？还不是为众生救亡超生。《尚书》上说，‘有了胳膊腿才能成人，有了良臣才能成圣君’。当初朕如果有股肱之臣，还可以作个中等君主，如今却不免位置在九品以下。你所说的所谓只要君主以身作则，就能‘不令而行’，不过是废话罢了。你又说‘各部门官员没有不上书言事的，都是奸诈钻营往上爬’。如果不许臣下奏事，道理上说得过去吗？因噎废食，说的就是这个意思。如果不许奏事，谁来担任那些职务？能了解信任而委以重任的臣子，到哪儿去找呢？因此古人说，‘偏听就能生出奸邪，只任用某个人就会酿成祸乱’。到底怎样才对，你再写好了奏上来。”贺琛接到敕令，只有谢罪的份儿，不敢再有什么辩驳。
太清二年(548)，任中军宣城王长史。侯景攻陷建康，贺琛受伤没死，贼兵搜捕到他，用车拉到台城的宫阙下边，让他求见城内仆射王克、领军朱异，劝他们开城放贼兵进去。王克等人责备他，他就哭泣不再劝降。贼兵又把他拉到庄严寺治疗。第二年，台城失守，贺琛逃回家乡。那年，贼兵进犯会稽，又抓住贺琛把他送到都城，让他作金紫光禄大夫。后来去世。贺琛所撰写的《三礼讲疏》、《五经滞义》以及各种礼仪注释共百余篇。