康熙皇帝年少有为，除掉鳌拜后，又平定了“三藩”之乱。
三藩是指平南王尚可喜、平西王吴三桂和靖南王耿精忠，三藩的形成要追溯到清朝初期。清军利用李自农起义之机入关，占领了北京，可是，由于八旗兵力不足，只得依靠明朝的降将与南明朝廷及农民起义军对抗。吴三桂等人为清朝立下大功，因而被封为王。清朝消灭南明政权、平定各地起义军之后，把八旗兵放在北方，驻守京城及其他重要城池，派吴三桂等人去南方驻守，吴三桂被派到云南驻守，耿精忠被派到福建驻守，尚可喜被派到广东驻守，他们三个人被称为“三藩”。
吴三桂是三个藩王中势力最大的一个，他拥有数万精兵，还有一万二千名绿营兵，除此之外，吴三桂还有数万士兵，总兵力达到十万，军队的将领是吴三桂的心腹，只听从吴三桂一人调遣。强大的军事实力使得清廷对他颇为忌惮，把贵州和云南两省的一切大权全部交给他处理。吴三桂利用这个便利条件，拉拢了很多被朝廷派到云南的文武官员，使他们为自己效命。在经济方面，吴三桂也有很大势力。他将明朝官员沐氏的七百顷庄园据为己有，还派人去辽东做生意，用茶叶换取蒙古的马匹，与西藏互市，这些措施使得吴三桂积累起巨额财富，不断地扩大自己的势力。
耿精忠和尚可喜也像吴三桂那样，拥有强大的军事实力和经济实力，他们三个藩王把自己的辖区变成了独立的王国，对清朝的统治构成了严重的威胁。此外，清政府每年还要为“三藩”拨付两千万两的军饷，经济方面面临着很大压力。
因此，康熙一直非常重视“三藩”问题，将其视为与疏通漕运、治理黄河同样重要的国家大事，一直在寻找消灭“三藩”的机会。
吴三桂等人也知道清廷不相信他们，早晚会将他们除掉。可是，他们又不知道康熙会对他们采取什么态度，为了试探康熙，平南王尚可喜利用告老还乡之机请求康熙允许他的儿子继承他的爵位。
这件事成为了康熙撤藩的大好时机，康熙同意尚可喜告老还乡，但是不允许他的儿子继承爵位，还提出要将平南王府撤销。
吴三桂和耿精忠知道这件事后，都非常诧异，为了进一步试探康熙，他们请求康熙把“三藩”全部撤掉。康熙接到他们的奏折后，不屑地说：“他们好大的胆子，竟敢威胁朕。”之后让大臣们商议对策，很多大臣害怕撤藩会逼迫吴三桂拥兵造反，因此反对撤藩。兵部尚书明珠、户部尚书米思翰、刑部尚书莫洛等几位大臣则同意撤藩。康熙认为，三大藩王拥兵自重，不管撤不撤藩都会造反，因此决定先下手为强，消灭“三藩”。于是，他答应了吴三桂和耿精忠的撤藩请求。
吴三桂知道，除了造反，已经没有其他选择了。因此，他将云南巡抚朱国治杀死，宣布造反，并写信给平南王尚可喜、靖南王耿精忠及台湾的郑经，拉拢他们一起举兵。
吴三桂发布檄文，指责清廷占领了汉人的土地，逼迫汉人按照满族的习俗穿衣，声称要为明朝报仇雪恨，将满人赶走。为了笼络人心，得到百姓的支持，他命令手下将士留起头发，穿着明朝的衣服，举着白色的旗帜，自称为“天下都招讨兵马大元帅”。可是，百姓对他引清兵入关，将永历帝杀死的罪行记忆犹新，知道他是为了一己私利才会造反，因此都不愿意支持他。不过，很多百姓对清政府的高压政策非常不满，他们便利用这个机会掀起了反清的浪潮。这使得吴三桂的军队不断取得胜利，并北上占领了湖南全省，此后将四川占领。此后，广东、福建、广西、陕西、湖北、河南等地纷纷起义响应，清廷危机四伏。
在这个时候，康熙的雄才大略得到了淋漓尽致的展现。他集中兵力攻打吴三桂，把吴三桂在北京的儿子吴应熊杀死，表达了清廷与吴三桂势不两立的决心；又采取分化瓦解之计，暂时停止对耿精忠和尚可喜的撤藩行为，宣布饶恕其他叛变者，以此来使吴三桂孤立起来。接着，康熙又命令勒尔锦等人率领大军赶到武昌和荆门，从正面阻止吴三桂向北进军，又命岳乐由江西赶到长沙，与勒尔锦前后夹击湖南。
战争打响后，八旗兵由于斗志薄弱而接连失败，奉命前往武昌和荆门的八旗兵竟然没有胆量渡江。而吴三桂手下将士个个奋勇当先，作战异常勇猛。可是，吴三桂在军事上犯了保守主义错误，在将湖南全省占领后没有继续向北进军，攻打北京，而是在湖南做好防御，抵御清军。吴三桂打算一方面由四川向陕西进攻，与陕西叛将王辅臣会合，另一方面由长滗攻打江西，与耿精忠会合，吴三桂的战略部署使得康熙有足够的时间进行应对。
康熙决定把湖南当作主战场，尽全力歼灭湖南的叛军，同时在浙东、江西一边及陕西、甘肃、四川开辟战场，让叛军无法取得联系；同时采取稳定策略对付陕西提督王辅臣，粉碎了吴三桂打通西北的陰谋，康熙又利用招抚之计收复了广东，使吴三桂陷入孤立无援的境地。吴三桂躲在湖南负隅顽抗，形势越来越被动。
1678年，吴三桂已经六十七岁了。他看到战局不利，便迫不及待地在衡州称帝，封赏将领，希望以此鼓舞士气，扭转败局。可是，他失败的命运早已注定，当年八月，吴三桂抑郁成疾，最终病死。他手下的将领拥立他的孙子吴世璠为帝，继续与清军对抗。
1679年，清军收复了湖南和广西，第二年又收复了四川。吴世璠连吃败仗，只好退到昆明据守。1681年，清军攻下了昆明，吴世璠自杀身亡，“三藩之乱”被彻底平定下来。