公元221年，继曹丕建立魏国后，刘备打出兴复汉室的旗帜，在成都称帝，史称汉昭烈帝，也称为蜀汉先主。
刘备即位后做出的第一个决定就是讨伐东吴，因为关羽在麦城被吴军杀害，刘备怎么也咽不下这口气，发誓要为关羽报仇，举兵攻打孙权。
诸葛亮在一旁百般劝阻，可刘备已经铁了心要为关羽报仇，谁的劝告也听不进去。他亲自挑选一批精兵强将，又命令张飞把驻扎在阆中的军队全部调去江州（今重庆）会合。然而还没等大军出发，张飞被杀的消息又传到了成都。原来张飞的部下范疆、张达因为违反了军纪被张飞鞭打，两人怀恨在心，趁张飞喝醉酒的机会，杀死张飞，还把他的首级割下来献给了孙权。
刘备哭得差点晕过去，张飞被害更让他坚定了讨伐东吴的决心。孙权得知刘备有意为关羽复仇，心里也有点害怕，他派使者去成都向刘备求和，刘备毫不犹豫拒绝了。孙权又写信求助魏文帝曹丕，曹丕口头上答应孙权的请求，还封他为吴王，其实心里根本没有出兵相助的打算。孙权左等右等盼不来魏文帝的援兵，只好召集众大臣商议对策，大臣阚泽主张迎战，孙权想了想，答应了。
孙权任命陆逊为大都督，带兵迎战刘备。陆逊外表看上去是个书生模样，那些老将都不服气，其实陆逊是个很有才华的人，在孙权广招天下名士之时，有人向孙权推荐陆逊。孙权和陆逊见面后，对他十分赞赏，封他为东曹令史，后来又担任西曹令史，以后接连出任海昌（今浙江海宁）屯田都尉和海昌县令，有着丰富的从政经历。
而这个时候，蜀军已经打到了秭归（今湖北省西部），巫县（今重庆巫山北）也被占领了，随后一路势如破竹，到陆逊出兵的时候，东吴的五六百里地区都被蜀军攻占下来。陆逊带着五万精兵出征，另外又派平戎将军步骘带着一万人马驻守在益陽（今湖南益陽地区），防止武陵（今湘西、黔东、鄂西南）等地少数民族会起兵响应刘备。
蜀军一路获胜，士气高涨，陆逊干脆装出害怕的样子，不让军队出战，反而几次朝后撤退。刘备见了很高兴，以为吴军被自己的势力吓住了，更加命令部队勇猛出战，一鼓作气消灭东吴。部将黄权劝刘备不要过分轻敌，刘备不听劝阻，继续沿着长江南岸前进，反而让黄权驻守在长江南岸，防止魏军来袭。
眼见刘备已经攻到了虢亭（今湖北宜都北、长江东岸），吴军很多将领都要求陆逊马上出兵迎击蜀军，陆逊没有答应，将领们指责陆逊怕死，根本不会带兵打仗。陆逊也不气恼，耐心地和大家解释。原来陆逊看到刘备军队实力很强大，加上他们一路打了不少胜仗，士气高涨，这个时候如果贸然进攻，胜算的可能性比较低。等过上一段时间，蜀军开始疲劳的时候，胜算的机会就大大增加。
部将们只好把出兵的想法压了下去，听从陆逊的指挥，继续朝后撤退，停留在夷道（今湖北宜都）、虢亭附近，和刘备军队遥遥相望。蜀军军营连绵足有700多里，从巫县一直到彝陵（今湖北宜昌东），几十个军营用木栅栏相互连接。刘备十分得意，把兵力部署完成后，便等着吴军前来进攻。
然而半年过去了，吴军一点动静也没有，刘备急了，派了一千人去吴军军营前面挑衅吵架，想激起吴军的怒气，让他们早一点儿发兵。可是陆逊不为所动，有几个将领想出去迎战，都被陆逊拦住了。吴军众将领的怒气再一次爆发，陆逊不慌不忙地说：“营门外虽然只有一千人，但刘备肯定在山谷中部署了伏兵，就等着我们出去，所以我们要沉住气。”陆逊猜测得没错，刘备果真在外埋有伏兵，可看到吴军纹丝不动，心里不免有些失望。
正值暑天，蜀军士兵炎热难耐，加上营线过长，物资粮食周转不来，给蜀军造成很大的影响，也给吴军提供了可乘之机。为了防止士兵中暑，刘备把军营全部移到树林里的空地上，打算趁初秋凉爽后发动攻击。
陆逊看到蜀军把营帐安置在树林里，心里大喜过望，对部下说：“进攻的时机来了。”随后便派出小部队前去打探消息，结果被蜀军打得落花流水。部将们都很生气，认为陆逊这么做一点价值也没有。陆逊却高兴地说他已经找到了攻破蜀军阵营的办法。
陆逊命令士兵们收集来很多茅草，然后每人手里拿一束。因为当时正是夏天，气候炎热干燥，东南风盛行，蜀军军营又都在树林之间，用火攻是最好的办法。到了晚上，吴军士兵拿着茅草和火种悄悄潜到蜀军军营，然后把点燃的茅草丢到营帐和木栅栏旁边。东南风很快就让每个大营都着了火，熊熊火焰侵吞了一切，蜀军士兵从军营里仓皇逃出，慌不择路，根本无法对战。陆逊乘机带领军队冲过来一阵砍杀，蜀军死伤无数。
蜀军700多里的军营在大火中付之一炬，众多军资粮草都被吴军缴获。刘备一边逃，一边让部下把盔甲之类的东西丢在路上，阻挡了吴军前进的步伐，总算死里逃生来到白帝城（今重庆奉节）。
大败蜀军后，众将领对陆逊刮目相看，孙权也更加赏识陆逊，拜他为辅国将军，兼任荆州牧，并封为江陵侯。
刘备逃到白帝城后，吴军部将本打算乘胜追击，但被陆逊阻止了，他担心在魏军会派兵拦截后路，于是带着兵马回到东吴。果然没过多久，魏军就南下袭击东吴，幸亏陆逊及早一步做好了防备部署，才没有让魏军偷袭成功。