更始帝刘玄统领绿林军后，先是命令刘秀带领大部分人马进攻宛城，然后又命王凤和王常率兵北上，攻占昆陽（今河南叶县）、定陵（今河南舞陽东北）和郾县（今河南郾城南）等地，扫清宛城周围的障碍，确保刘秀作战顺利。
随着绿林军一次又一次地进攻，越来越多的地方被占领下来。王莽看在眼里急在心里，他明白绿林军已经到了非除掉不可的时候，要是顺其发展的话，后果不堪设想。王莽一开始把镇压的重心全部放在赤眉军那儿，现在他决定先消灭绿林军。公元23年三月，大司空王邑、大司徒王寻受王莽之令，率领四十多万士兵朝昆陽进发，力图把绿林军主力消灭干净。驻守昆陽的绿林军不过八九千人，而王邑和王寻带着十万人马，又集合了严尤、陈茂两人的军队，势力猛增。
绿林军十分惶恐，几千人怎么能对抗得了十万大军呢？昆陽城中人心惶惶，甚至有人建议弃城逃走。刘秀坚决不同意逃跑，他详细说明了目前的情势：宛城还没攻破，昆陽决不能再落入王莽军手中。然而一些人还是坚持弃城，正在大家争论的时候，王莽的军队离昆陽不远了。众人这才发觉，要是不快点确定作战方略的话，大家都会被王莽军杀死，于是没人再反对刘秀的说法。刘秀命令王凤和王常保卫昆陽城安危，让李轶和宗佻跟随自己去郾县和定陵等地调集更多的人马来支援昆陽。
王莽军的将领严尤看了看昆陽城周围的环境，心里默默思考着如何在最短时间内，用最少的人把昆陽攻占下来。昆陽城虽然不大，不过占尽了地理优势，严尤认为应该先攻占宛城，断了昆陽的后路，消灭了绿林军的大部分兵马，到时候昆陽的绿林军眼看情势恶劣，自然也没了斗志，他们就可以轻松拿下昆陽城，可是将军王邑对严尤的建议嗤之以鼻。王邑不懂兵法，偏偏又装作很了解的样子，不顾他人劝阻，执意要先攻打昆陽，而且仗着自己兵马充足，下令士兵们大开杀戒，一定要昆陽城血流成河。严尤几次反对都被王邑驳了回去，王莽军在王邑的带领下，把昆陽城围得水泄不通，绿林军只看到城外人头攒动。两方人马在昆陽对峙了几天几夜，期间交战好几次，王莽军明显占了上风，绿林军首领王凤实在支撑不下去，向王邑求饶，希望莽军能停止进攻，并且自愿投降。可是王邑好大喜功，非要等到全部绿林军战死。听到王邑这么说，绿林军的将领和士兵非常生气，索性鼓足了士气，决定和王邑对战到底。既然求饶不能让对方放自己一条生路，干脆拼死抵抗，说不定还有胜算的可能。于是王凤率领绿林军继续和王莽军厮杀，城中的百姓也被绿林军的勇猛所感动，纷纷和士兵们一起抗击敌人。
王莽军的猛烈进攻都被绿林军顽强地抵制住了，这个时候，严尤又和王邑建议，故意把包围圈打开一个口子，让绿林军以为王莽军疏忽大意，给了他们逃跑的机会。严尤说，等绿林军逃出去后，王莽军可以散布昆陽城被占领的消息，如此一来，坚守宛城的绿林军肯定会心生怯意，到时候他们就能趁机拿下昆陽和宛城，一举两得。这个建议再次被王邑否定了，他仍然坚持用武力攻下昆陽城，以显示自己的军队有多么威武。王邑不但在制定作战策略上独断专行，还经常离开军营到周围郡县去勒索地方官员和富商们的钱财，这让王莽军在百姓心中的形象越来越恶劣。
刘秀和李轶、宗佻在定陵一带召集了大批军队准备支援昆陽，然而不少将领在半路上却宣布不走了，他们打算各自带兵驻扎在物质资源丰富的地方，在他们看来，不愁吃喝远比眼前战争的胜利要重要得多。刘秀劝告他们说，打了胜仗会得到更多的财物，如果现在不赶去支援昆陽，一旦昆陽失守，王莽军士气大振，必定会给绿林军造成不可弥补的伤害，到时候连命都没了，财宝拿在手上又有什么用呢？众位将领一听，顿时醒悟过来，连忙带着自己的士兵，跟着刘秀和李轶朝昆陽奔去。
援兵终于在六月赶到了昆陽，援军一字排开，气势汹汹地逼近昆陽城外的王莽军。王邑和王寻压根不把刘秀的援军放在眼里，和他们的十万大军比起来，刘秀的援军简直是小巫见大巫，因此他们只命几千人上前迎战。没想到援军在刘秀的带领下，越战越勇，王邑的军队眨眼之间就被斩杀了一千多人。
正当昆陽的绿林军欢呼雀跃的时候，被绿林军包围很长一段时间的宛城终于攻破了。王莽军没有支援宛城，守城将领岑彭看着饥饿的士兵，不得已放弃抵抗，向绿林军投降。不过这个消息还没有传到昆陽，刘秀和王邑都不知情，但刘秀为了鼓励士兵们奋勇作战，故意放出风声，说绿林军已经把宛城从王莽军手中夺了过来。王邑听到后大吃一惊，王莽军士兵也唉声叹气，只想着快点回家，都没了作战的勇气。
初战告捷后，为了尽快结束战斗，刘秀打算消灭王莽军最重要的部分，也就是王邑和王寻所在位置——王莽军的指挥中心。刘秀在军中挑选了三千名骁勇善战的士兵，从昆陽城的西边偷偷地绕了过去。王邑和王寻看出了刘秀的企图，可他们依旧不以为然，两人带领着一万士兵迎战刘秀，并下令其他人呆在军营中，没有自己的命令谁也不能前来帮忙。刘秀的士兵虽然少，但都能够以一敌十，而王莽军已经人心涣散，士兵们哪里还有心思打仗？在绿林军猛烈的攻势之下，王莽军节节败退，军营里的人想出来帮忙，可是没有王邑和王寻的命令，大家只好看在眼里急在心里。没一会儿，王莽军的指挥中心就被刘秀摧毁了，王寻也被杀死，在昆陽城内观望局势的绿林军一见王邑大势已去，连忙打开城门冲出去厮杀起来。王莽军腹背受敌，首领也被杀死了一个，士兵们根本顾不上打仗，纷纷四下逃跑。此时的天气雷雨相加，狂风怒吼，仓皇逃跑的王莽军被绿林军追得上气不接下气，很多人在推搡之中被踩死，到处都是尸体，还有一些人则被淹死在河里，尸体高高地堆叠起来，甚至阻断了河水的流动。
王邑和严尤等将领带着残余的少数人马逃回了洛陽，王莽听到战败的消息，感到十分震惊。王莽军的主力部队已经在昆陽一战中被绿林军尽数消灭，其中刘秀的正确领导和冷静睿智的思维无疑是绿林军能够胜利的关键因素。
昆陽战役后，绿林军内部出现了矛盾，更始帝刘玄为了防止刘縯和刘秀两兄弟势力壮大，影响自己的地位，便在别人的帮助下，找了个借口杀死了刘縯。刘秀假意顺从刘玄，一言一行都十分小心谨慎，终于获得了刘玄的信任，被封为武信侯，这也为他日后建立东汉打下了基础。