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基因技术:信息与生物的交融

我们注意到,我们所假定的这种特定成对的物质,直接表明了这极有可能是具有自我复制机制的遗传物质。

——詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克3(DNA双螺旋结构的发现者。——译者注)

经过30亿年的进化,人类拥有一种先于自身的指令集合,它使得每一个人从一个细胞卵,演化成人,并最终走向死亡。

——罗伯特·沃特森(大气科学家)4

所有的生命奇迹和疾病痛苦的背后都蕴含着信息的处理过程,从本质上说,是软件程序,它出乎想象的精炼。人类的整个基因组是一段有序的二进制代码,大约只包含8亿字节的数据信息。正如之前所提及的,通过使用常规的压缩算法,去除其内的大量冗余后,可以只剩下大约3000万~1亿字节的数据,相当于当代软件程序的平均规模。5一套生化机器支撑着这段代码,它能够将这些DNA“字母”的线性序列(一维空间)转变为字符串的简单类似积木结构,即所谓的氨基酸。氨基酸依次折叠组成三维结构的蛋白质;这些蛋白质进而又构成小到细菌大到人类的所有生物(病毒介于生命与非生命之间,它也是由DNA和RNA片段组成)。这种机器本质上是一种具有自我复制功能的纳米级的复制器,它建立起精妙的结构层次和日益复杂的系统,这种系统包含于生命体内部。

生命的计算机

在进化的初期,信息被编码在基于碳元素的日益复杂的有机分子结构中。在数十亿年后,生物逐渐发展其自身的计算机,用以存储和处理基于DNA分子的数据资料。在1953年,沃森和克里克首先提出DNA分子的化学结构:由多核苷酸组成的一对双螺旋结构。6在21世纪初,我们最终完成了基因代码的破译工作。现在,我们通过了解DNA是如何命令其他复杂的分子和细胞结构(如信使RNA(mRNA)、转运RNA(tRNA)、核糖体)来完成自我复制,开始理解了其中所涉及的复杂的有关交流与控制过程的化学变化。

在信息存储级别上,其机制极其简单。DNA分子包含数百万的横档,通过一种扭曲的磷酸——核糖骨架作为支撑。每一个横档上编入四字母表中的一个字母,这样,按照字母表上的编码,每一个横档编入两位的数据。字母表包括四种碱基对:腺嘌呤-胸腺嘧啶、胸腺嘧啶-腺嘌呤、胞嘧啶-鸟嘌呤、鸟嘌呤-胞嘧啶。

特定的酶可以复制每一横档上的信息,具体方法是将每一碱基对分开,然后对已分开的碱基分别进行重新配对,重组成两个相同DNA分子。其他的酶用于检测复制的有效性,具体方法是检测碱基对匹配的完整性。通过以上这些复制和验证,在碱基对排列过程中,这样的化学数据处理系统只有大约百亿分之一的出错概率。7更多的冗余和纠错代码固定在自身的数据中,因此,碱基对复制中产生的错误很少能导致有意义的突变。百亿分之一误码率中的绝大多数错误,导致相当于“奇偶”校验位的错误。这种错误可被系统中其他的标准检测出来并修正的,通过与对应染色体的配对,可以预防出现错误的比特位,从而防止引起其他重大的灾难。8最近的研究表明,遗传机制可以在雄性的Y染色体转录的过程中,通过使其上的每一个基因和它的复制品相匹配,检测到这种错误。9一旦转录的错误引起的是有益的改变,那么进化的结果就是有利的。

在技术上称为“翻译”的处理过程中,另外一系列化学物质把这些详细的数字程序付诸行动——制造蛋白质(见图5-1)。蛋白质链给予每个细胞结构、行为和智能。特定的酶将DNA上的一个区域解开,用于制造特定的蛋白质。通过复制这些裸露的碱基序列来生成一串mRNA。mRNA本质上是DNA字母序列的一部分。mRNA从细胞核内运动到细胞体内,然后核糖体分子读取mRNA上的代码。在生物复制的戏剧中,核糖体分子表现出中心分子的位置。一部分核糖体的作用就像磁带录音机的磁头,它读取mRNA碱基序列中编码的数据序列。字母(碱基)被归合成为三字母的单词,称为密码子,密码子决定蛋白质分子中的20种可能的氨基酸序列,而氨基酸又是蛋白质的基础成分。核糖体从mRNA中读取密码子,然后使用tRNA在同一时间内组装成拥有一个氨基酸的蛋白质链。

图 5-1

这个过程中值得注意的是最后一步,一维结构的氨基酸链折叠成为三维结构的蛋白质。由于涉及原子间十分庞大而且复杂的相互作用力,所以这一过程目前还不能被模拟。在本书出版时(2005年),超级计算机问世,有望使用它来模拟蛋白质的折叠,以及三维结构的蛋白质之间的相互作用。

蛋白质折叠同细胞分裂一样,都像是在生命的产生和再造过程中一种自然的非凡而又错综复杂的舞蹈。高度分化的“伴侣”分子保护并且引导着氨基酸构造出精确的三维蛋白质结构。多达1/3的成型蛋白质分子是被错误折叠的。这些损坏的蛋白质必须立即销毁,否则它们将会很快积累,在很多层面上扰乱细胞的功能。

在正常的环境下,错误折叠的蛋白质一旦形成,它便会被名为泛素的运输分子所标记,并将其护送到专门的蛋白酶体,在这里,错误折叠的蛋白质将会降解为氨基酸,用来组成新的蛋白质(正确折叠的)。然而,在细胞生存期里,这种机制的最优功能所需的能量较少一部分由它们来产生。这些畸形的蛋白质聚集成名为“原细纤维”的微粒,它会引起阿尔茨梅海默病和其他一些疾病10

模拟三维上的原子级别间相互作用的能力将会大大加速我们了解DNA序列如何控制生命和疾病的进度。到那时,我们将处在这样一个位置,可以迅速地模拟药物来干预这个过程中的任何一个步骤,由此来加速药物发展,制造高度定向的副作用最小的药物。

已组装好的蛋白质的任务是执行细胞功能,进而执行有机体的功能。例如血红蛋白分子,人体内每秒钟会产生500万亿个,它的任务是将氧气从肺部运送到身体各部分组织。一个血红蛋白分子内含有500多个氨基酸,即核糖体仅用于血红蛋白的制造所进行的“读”操作每分钟就共计1.5×1019次(15亿个亿)。

在某种程度上,生命的生化机制是非常复杂和难以理解的,但它又是非常简单的。所有已知的生命,包括人类,其数字存储都是仅仅由四个碱基对提供的。核糖体构造蛋白质链是通过将三个一组的碱基对进行组合,从仅有的20种氨基酸的排列顺序中选择。氨基酸自身相对简单,它是由一个碳原子和与碳原子相连的四个键组成,四个键分别连接着一个氢原子、一个氨基(-NH2)组、一个羧基(-COOH)组和一个决定氨基酸种类的有机基团。例如,丙氨酸的有机基团只有四个原子(CH3-),所以它总共有13个原子。精氨酸(对在动脉中的内皮细胞的健康起着至关重要的作用)更为复杂一些,它的有机基团有17个原子,则它共有26个原子。这20种简单的分子碎片是所有生命的构建模块。

蛋白质链控制其他一切事物:骨细胞的结构、肌细胞收缩和与其他肌细胞配合的能力、在血液中发生的复杂生化相互作用、大脑的结构和功能。11

设计婴儿潮

现今已有充足的信息用于减缓疾病和衰老的过程,能够让像我一样的婴儿潮一代可以一直保持健康直到生物技术革命全面兴旺,生物技术革命将是纳米革命的桥梁。在我与长寿专家特里·格鲁斯曼一起合著的《Fantastic Voyage:Live Long Enough to Live Forever》中,我们讨论了通往延长生命的三座桥梁(已知的知识、生物技术和纳米技术)。12我在那本书中写道:“作为生命循环的一部分,与我同龄的人中,有一些可能会满足于从容地接受衰老,但这并不是我的观点。它可能是‘自然’的,但是在头脑的灵活性、感知的敏锐性、身体的灵活性、性欲或者其他人类的能力的衰退中,我看不到任何积极的方面。我认为任何年龄的疾病和死亡都是灾难,都是应该被克服的问题。”

第一个桥梁涉及如何将已知的知识良好地应用于减缓衰老,并且扭转最重要的疾病过程,比如心脏病、癌症、Ⅱ型糖尿病、中风。实际上,你可以重新编译自己的生化组成,如果我们现有的知识能够很好地被应用的话,在绝大多数情况下,将会超越我们的基因遗传。通常情况下,仅仅当你用消极态度来对待生老病死时,“它主要在你的基因中”的这种观点才是正确的。

我自身的故事是具有启发性的。20多年以前,我被诊断出患有Ⅱ型糖尿病。传统的治疗方法使我的情况更差,所以我开始以一个发明家的观点来对待这样的健康挑战。我埋头于科学文献里,并且想出了独一无二的方法,成功地治好了我的糖尿病。在1993年,我写了一本关于此次经历的健康书,名为:《The 10%Solution for a Healthy Life》,现在我已经摆脱了这个病,没有任何迹象或者并发症了。13

此外,在我22岁时,58岁的父亲由于心脏病过世了,而我继承了他的基因,所以也很有可能会得心脏病。20年前,尽管遵从于美国心脏协会的公众指导,我的胆固醇在200S,(它的正常值是应该低于180),HDL(高密度脂蛋白,一种“好”的胆固醇)低于30,(它的正常值是应该高于50),高半胱氨酸(生化过程中的健康程度的计量标准,称作甲基化)是不健康的11(它本应低于7.5)。通过遵循我和格鲁斯曼发展的长寿计划,我现在的胆固醇为130,HDL55,高半胱氨酸6.2,C反应蛋白(测量体内炎症)为0.01,也十分健康,其他指数(用于心脏病、糖尿病和其他疾病)也都在理想范围内。14

当我40岁时,我的生理年龄大约38岁。虽然我现在已经56了,但是在由格鲁斯曼长寿诊所实施的对生理年龄的综合测试中(测量不同感觉的敏感度、肺活量、反应时间、记忆力和其他相关测试),测试结果是我的生理年龄在40岁。15虽然对如何测量生理年龄没有一种统一意见,但我在这些测试上的得分符合这个年纪的总体标准。所以,根据这一系列的测试,在过去的16年中,我并没有老化很多,和我自身的感觉一样,这也被我所做的许多血液测试证明了。

这样的结果并不是意外。我极其希望改变我的生化特征。我每天吃250片营养补剂,每周接受6次静脉注射(主要的营养补充剂直接送到我的血流中,因此绕过了胃肠道的吸收)。结果,我体内新陈代谢反应与众不同。16我像工程师一样来对待它们,测量了许多数据,如养分(维生素、矿物质和脂肪)、激素和血液中的代谢副产品以及身体的其他样本(如头发和唾液)。总体上讲,它们的水平如我所愿,尽管如此,我还是继续在我和格鲁斯曼实施的研究基础上,调整我的计划。17虽然我的计划看似极端,但实际上它是保守的和最佳的(在我当前知识的基础上)。出于安全有效的目的,我和格鲁斯曼广泛地研究了我使用的几百种治疗方法。我远离了那些未经验证的或者似乎危险的想法(例如,使用HGH人体生长激素)。

我们把改变和克服疾病的发展看做一场战争。正如在其他战争中一样,动员所有的智力和武器是十分重要的,这些武器可能是铠甲或其他我们能够扔向敌人的东西。为此,我们倡导在多个方面向关键疾病,比如心脏病、癌症、糖尿病、中风和衰老一起发起攻击。例如,预防心脏病的策略应采用10种不同的心脏病治疗方法,这些方法解决了所有已知的危险因素。

对每种疾病或衰老过程,通过采用这样的多重策略,即使是像我一样的婴儿潮一代的人,都可在生物技术革命(即所谓的“第二座桥梁”)全面兴旺之前保持健康。现在已经是生物技术革命的早期阶段,在21世纪20年代,将达到顶峰。

生物技术将提供真正能改变基因的方法:并不仅仅是设计婴儿,设计婴儿潮也是可行的。通过把皮肤细胞转化为其他细胞的年轻版,将可以使身体的各个组织和器官重新焕发活力。新药物的发展恰恰是针对动脉粥样硬化(心脏病的起因)、癌肿瘤的形成,以及每种重大疾病和衰老过程中的新陈代谢中的关键步骤。

我们真的可以永生吗?剑桥大学遗传学系的科学家奥布里·格雷是一个充满活力而又有富有深刻见解的倡导者,他主张通过改变生物潜在的信息处理来停止衰老的过程。他用维护一栋房子来作比喻,一栋房子能矗立多久?答案很明显,这取决于你对它的照料程度。如果你什么都不做,那么不久之后房顶将会出现漏缝,饱受风雨侵袭,最终房屋将瓦解。但是如果你主动精心地照料它,修复所有损毁的地方,勇敢地面对危险,时常使用新原料和技术不时地重建或者翻新各个部分,那么房屋的寿命将从本质上无限延长。

这对于我们的身体和大脑也是一样。唯一的不同是,虽然我们完全知道维护一所房屋的方法,却尚未完全了解生命法则的全部内容。但是,随着我们对生化过程和生物学途径的理解力的快速增加,将会很快获得这些知识。我们开始了解,衰老并非是简单的无法改变的过程,而是可以延缓的。通过使用不同生物技术的组合,完全阻止衰老的每一过程的策略已经出现。

奥布里·格雷将他的目标描述为“设计可忽略的衰老”——应该去阻止身体和大脑变得更脆弱、更容易生病,因为它会愈演愈烈。18他解释说:“所有用于研发‘可忽略的衰老’的核心知识都已被我们所掌握,现在的主要工作是将它们拼合起来。”19他相信,我们将论证一种“完全变年轻的”老鼠——一种在机能上比试验之前更年轻的老鼠,寿命得到延长由此被证明——他指出,在十年内这些成就将会对公众舆论造成巨大的影响。在一个与人类基因相似度99%的动物身上,推翻了衰老过程的演示,将会对普遍认为的“衰老和死亡是不可避免的”这种认识产生巨大挑战。在大约5~10年之后,一旦证实动物完全可以变年轻,那么,当把这些技术用于人类的治疗时,将会面临巨大的竞争压力。

生物信息处理中逆向工程的加速发展,改变生物进程的工具的不断进步,将使生物技术的各个领域成星火燎原之势。比如,药品的发现就是在寻找一种可以产生比较好的效果而没有额外的副作用的物质。这个过程与人类工具的发现过程类似,虽然人类工具的发现过程只局限于简单地寻找石头和其他自然器具用于有益的目的。现今,我们正在学习隐藏在疾病和衰老背后的精密的生化过程,通过学习,我们可以设计分子级别药品以执行精确任务。这项工作涉及的范围和规模是十分庞大的。

其他强有力的途径首先是生物信息的骨架:基因组。通过最近发展的基因技术,我们已经近乎有能力控制基因如何表达。基因表达是特定细胞的组成部分(特别是RNA和核糖体)按照特定的基因蓝图来制造蛋白质的过程。人类的每一个细胞都可以拥有其身体的全套基因,特殊的细胞,比如皮肤细胞、胰岛细胞,只需从与其细胞类型相关的遗传信息中的一小部分区域上获得其特征,就可以拥有全套基因。20该过程的治疗控制可以在细胞核外进行,所以它比需要深入到细胞核内的治疗执行起来更加简单。

基因表达是由多肽(一百多个氨基酸序列构成的分子)和短RNA链来控制。接下来介绍这些过程是如何进行的。21很多正在发展和正在测试的新治疗方法是基于这一操作过程的:抑制引起疾病的基因表达,或者打开一些特殊类型细胞内的有利的基因。

RNAi(RNA干扰)。一个新的有力的工具称为RNA干扰(RNAi),它可以通过降解mRNA来抑制特殊基因,从而阻止蛋白质产生。由于病毒性疾病、癌症以及其他疾病等在其生命周期的一些关键点上使用基因表达,RNA干扰有希望成为突破性的技术。研究人员构建短的双链DNA片段,它与RNA匹配并且锁定RNA上从目标基因转录过来的区域,由于产生蛋白质的能力被抑制,所以能够很有效地引起基因沉默。在很多遗传病中,对于给定基因,只有一份拷贝是有缺陷的。每个基因我们得到的是两个拷贝,分别来自双亲的,阻塞引起疾病的基因,留下健康的基因来产生需要的蛋白质。如果两个基因都是有缺陷的,RNAi可以同时让它们两个沉默,这样就必须嵌入一个健康的基因。22

细胞疗法。攻击的另一条重要战线是细胞、组织甚至整个器官的再生,并且不通过外科手术就能将它们引入身体中。这种“克隆治疗”技术的一个主要好处是,我们将能够建立自己细胞版本的新组织和器官,这就像返老还童这样的灵丹妙药,也可以使细胞变得年轻。例如,我们将可以由皮肤细胞来产生新的心脏细胞,通过血液将它们引入到系统内。随着时间流逝,现存的心脏细胞将被这些新细胞所代替,结果就是,用每个人自己的DNA就可以制造充满活力的年轻的心脏。下面来讨论身体再生的办法。

基因芯片。当不断增长的基因表达的知识库对我们的健康产生严重影响时,新疗法将是唯一的途径。20世纪90年代以来,微阵列以及比十美分硬币还小的芯片被用于学习和比较成千上万的基因的表达形式。23该技术潜在的应用是多种多样的,并且技术门槛也将很快降低,以至于超大数据库正在用于产生“做自己的基因观察”24的结果。

基因识别正在用于:

●改革药物筛选和发现的过程。微阵列不仅可以证实化合物的作用机理,而且还可以区分出同一代谢途径的不同步骤中的化合物。25

●改进癌症的分类。《自然》报道的一项研究论证了一些白血病归类为“对于基因表达的唯一监控”的可能性。作者也举出一个案例,表达的识别能使错误的诊断得到改正。26

●识别基因、细胞以及一个过程中所涉及的路径,比如衰老或者肿瘤的发生。例如,通过将急性髓性白血病与细胞程序化死亡所涉及的某些基因的增强表达相联系,这项研究帮助识别了新的治疗对象。27

●确定革新疗法的效力。《Bone》最近报道的一项研究着眼于生长激素对胰岛素样生长因子(IGFs)和骨骼新陈代谢的遗传标记的代替效用。 28

●不用动物做实验,能够快速测试食物添加剂、化妆品、工业产品等内化合物的毒性。这些测试可以显示被测试的物质对基因激发或抑制的程度。29

体细胞基因治疗(用于无生殖能力细胞的基因治疗)。这是生物工程的必杀技,它能够通过新的DNA“感染”的方式来有效地改变细胞核内的基因,实质上是产生新的基因。30控制人类基因组成的概念,经常与影响作为“设计婴儿”的形式出现的新一代人这样的想法联系到一起。但基因治疗的真正希望是改变成人的基因。31这样的目的是抑制不符合要求的引起疾病的基因,或者是引进可以减缓甚至改变衰老过程的新基因。

20世纪70年代和80年代的动物研究是产生一系列转基因动物的缘由,例如牛、鸡、兔子、海胆等。1990年,基因治疗第一次尝试应用在人体上。挑战就是将有益的DNA导入到目标细胞内,使之在正确的级别、正确的时间得以表达。

考虑一下影响基因导入所面临的挑战。病毒经常是特别的载体。很久以前,病毒学习到如何将它们自己的遗传物质传入人类的细胞,结果,引起了疾病。研究人员通过移除病毒的基因然后插入有益基因的方法,十分简单地改变了这些病毒传入到细胞内的物质。虽然这种方法看起来十分容易,但基因太大了,以致不能传入很多种类的细胞内(如脑细胞)。这一过程也受限于它能携带的DNA的长度,而且它可能会引起的免疫反应。精确地说,新的DNA与细胞DNA的融合是一项巨大的难以驾驭的过程。32

将DNA物理注射(显微注射)到细胞内虽然可行,但是花费十分昂贵。不过,在DNA转运工具方面,最近有了一些令人振奋的进展。例如:脂质体——内部亲水的脂肪球体——可以像“分子特洛伊木马”一样,用于向脑细胞传送基因,从而打开了治疗如帕金森和癫痫类疾病的大门。33电动脉冲也可用来向细胞内传送一些分子(包括药物蛋白、RNA与DNA)。34还有一种选择是将DNA装入超微的“纳米球”来做极限冲击。35

基因治疗应用于人类,我们必须克服的主要障碍确定是DNA链上的基因的正确位置与对基因表达的监控。一种可能的解决方法是与治疗基因一起,向细胞内传递一个成像报告基因。影像信号将会兼顾到密切监视基因的位置和表达的程度。36

即使面对这些障碍,基因治疗依然开始在人类应用中工作。格拉斯哥大学研究员安德鲁·贝克博士领导的团队已经成功使用腺病毒感染特殊器官,甚至器官内的特殊区域。例如,这个团队能够在到处充满血管的内皮细胞上进行精确的基因治疗。另一种方法正由Celera基因组公司研发,该公司是由克雷格·温特(私营性质的翻译人类基因图谱的领导者)创建的公司。塞莱拉已经证实了通过基因信息来产生人造病毒的能力,并且计划将这些生物设计的病毒应用于基因治疗。37

联合治疗公司是我帮助指导过的公司之一,他们已经开始了临床试验,从病人少量的血液中获得造血干细胞(病人自己的),通过它的奇特的机制将DNA传入细胞内。将管理肺部新血管生长的DNA插入干细胞基因中,然后再将这些细胞注射回病人体内。当经基因方法改造过的干细胞到达靠近肺部气泡的肺部毛细血管时,它们开始表达新血管的生长因子。在动物研究中,这项工作已经安全地治疗了目前致命的绝症——肺动脉高血压。基于这些研究所取得的成功和过程的安全,加拿大政府于2005年初开始准许进行人类实验。

退行性疾病的抑制

退行性(渐进的)疾病——心脏病、中风、癌症、Ⅱ型糖尿病、肝病、肾脏疾病——致死人数约占社会死亡人数的90%。我们在对影响退行性疾病以及人类老化的主要成分的理解正在快速发展,现已经确定可以制定策略来抑制甚至扭转这些过程。在《Fantastic Voyage》中,我和格鲁斯曼描述了大量正在广泛测试的疗法,它们已经证明,在攻击隐藏于这些疾病过程中的关键的生化步骤方面的重大成果。

与心脏病的斗争。作为众多例子中的一例,令人振奋的研究正在进行,一种被称为重组载脂蛋白米兰突变体(AAIM)的人工合成的高密度脂蛋白胆固醇已经产生。在动物试验中,AAIM使得动脉粥样硬化斑块急剧减少。38在美国食品和药物管理局(FDA)第一阶段的试验中,47份人类样本,通过静脉输液AAIM,仅仅5周的治疗之后,斑块便急剧减少(平均为4.2%的削减)。从未有其他药物能够如此之快地减少动脉粥样硬化。39

在FDA试验第三阶段,另一个令人激动地药物是辉瑞公司生产的,它能够抑制动脉粥样硬化的托彻普(Torcetrapib)40。这种药物通过化解的方式来阻止一种酶,从而升高高密度脂蛋白。辉瑞创纪录的花费10亿美元来测试这种药,并计划与公司最畅销的“他汀”类(降低胆固醇)药物立普妥结合起来。

攻克癌症。人们正在紧锣密鼓地寻求策略来克服癌症。特别有希望的是癌症疫苗,旨在刺激免疫系统从而攻击癌细胞。这些疫苗可以作为预防癌症的措施,作为最重要的治疗,即在其他治疗以后扫除癌细胞。41

第一批关于激活患者免疫反应的尝试是在100多年前进行的,但很少有成功的。42最近的很多努力都集中在激活树突细胞从而引发正常的免疫反应,它是免疫系统的哨兵。很多类型的癌症得以激增,就是因为他们莫名其妙地不触发免疫反应。树突状细胞发挥了关键作用,因为它们遍布全身,收集外部多肽和细胞碎片并发送至淋巴结,结果产生了T细胞的军队来为消除标记肽做准备。

一些研究人员正在修改癌症细胞基因来吸引T细胞,这是根据一种假设,即受刺激的T细胞会辨认出它们所遇到的其他癌细胞。43另一些研究人员则用疫苗将暴露癌细胞表面的一种独特蛋白质即抗原。一个小组使用了电脉冲熔化肿瘤和免疫细胞来产生“个性化疫苗”。44研制出有效疫苗的一个障碍是,目前还有很多癌症的抗原尚未确定,而我们需要研制出强有力的靶向疫苗。45

阻止血管生成——新血管的产生——是另一种策略。这个过程使用药物抑制血管的发育,因为紧急癌症是需要它们来增长的。1997年,来自位于波士顿的Dana Farber癌症研究中心的医生报告说,反复循环内皮抑素,即一种血管再生抑制剂,已经使得肿瘤完全退化,46人们对血管生成的兴趣猛增。现在临床试验中有许多抗血管生成药物,包括阿瓦斯丁(avastin)和阿曲生坦(atrasentan)。47

癌症以及老化的关键问题涉及端粒“珠”,它是染色体末端发现的DNA重复序列。每当细胞复制时,一个珠子便相应减少。当一个细胞复制到其所有端粒珠子都已消耗殆尽的时候,细胞便不会再分裂,并且将死亡。如果我们能够扭转这一过程,细胞就可以无限期地生存下去。幸运的是,最近的研究发现,只需要一种酶(端粒酶)就能实现这一目标。48棘手的问题是如何以一种不引发癌症的方法来管理端粒酶。癌症细胞具有产生端粒酶的基因,这便有效地使它们无穷地复制下去。因此,一个重要的抗癌策略就是阻止癌细胞生成端粒酶的能力。这似乎又与增强正常细胞中的端粒从而打击老化来源的能力的想法相矛盾,但攻击肿瘤形成期癌细胞的端粒酶,可能并不需要有序地延长正常细胞的端粒疗法。然而,为了避免并发症,在癌症治疗期间,这种疗法应该暂停。

抑制老化

在人类进化(和人类的前驱)的早期,生存没有得到实质性帮助,这种假设是合理的。实际上,人们通过过去长达数年的育儿,这已经得到证实。然而最近的研究支持所谓的祖母假说,这意味着一个反酌。密歇根大学的人类学家雷切尔·卡斯帕瑞和加州大学河滨分校的李山河发现的证据表明,在过去的200万年里,人类成为祖父母(在原始社会,往往年仅30岁)的比例在稳步增长,比旧石器时代(约3万年前)增长了五倍。这项研究被用来支持一种假设,人类社会的生存是得到祖母辈的帮助的,她们不仅帮助养育大家庭,而且传承着长者积累下来的智慧。这种影响也许是对数据的一种合理解释,但是寿命整体的增加也反映出预期寿命的逐渐增长是发展趋势,而且持续至今。同样,该理论的支持者们声称,只有少数的外婆(和一些外公)需要对社会影响负责,所以该假说没有明显地挑战那个结论,即支持生命延续的基因不是选定的。

老龄化不是一个单一的过程,而是涉及了多种变化。格雷介绍了7个关键的促使衰老的过程,并且他已经确认了扭转每一个过程的策略。

DNA突变。49一般来说,核DNA(细胞核内染色体上的DNA)突变会导致产生缺陷细胞,这些细胞要么被消除掉,要么根本不会发挥最佳的功能。主要涉及的突变类型(因为它会导致死亡率上升)是那种影响正常细胞的繁殖,从而导致了癌症。这意味着,如果我们能够使用上述方法来治疗癌症,细胞核内的突变应是无害的。格雷所推荐的对付癌症的策略是先发制人的:它包括利用基因治疗来删除我们所有细胞中的一部分基因,癌细胞需要在它们分裂的时候,打开这些基因来维护它们的端粒。这将引起所有潜在的恶性肿瘤,在它们恶化到足以造成损害之前将其消灭。删除和抑制基因的方法是可行的,而且正迅速发展。

毒性细胞。偶尔,细胞达到一个状态,它们不癌变,但如果它们无法生存依然对身体有好处。细胞衰老是一个例子,因为有太多的脂肪细胞。在这种情况下,相比于试图恢复它们到健康状态,杀死这些细胞更为简单。针对这种细胞的“自杀基因”以及如何标记这些细胞从而引起免疫系统来摧毁它们的方案正在制定中。

线粒体突变。另一个老龄化的过程是染色体上13个基因变异的积累,它是细胞的能量工厂。50对于细胞的有效运作以及经受细胞核内更高的变异率,这些基因是至关重要的。一旦我们掌握了体细胞基因治疗,我们就可以把这些基因的多个副本放入细胞核中,从而为这些重要遗传信息提供冗余(备份)。该机制已经存在于细胞内,使细胞核编码的蛋白质能够进入线粒体,所以没有必要让线粒体自身产生这些蛋白质。事实上,线粒体功能所需的蛋白质大部分已被核DNA编码。研究人员已经成功地利用细胞培养把线粒体基因传入生物细胞核中。

胞内聚合物。毒素来自细胞内外。格雷利用体细胞基因治疗引入新基因的方法来描述他的计划,它将会在细胞中打破被他称为“胞内聚合物”的毒素。蛋白质已经确定可以摧毁几乎任何毒素,使用细菌可以消化和摧毁从TNT炸药到二恶英等危险物品。

一些组织正在实施一种重要的策略,即把有毒物质挡在细胞之外,包括畸形的蛋白质和淀粉斑块(从阿尔茨海默氏症和其他退化性疾病中可看到),以便产生违背其分子结构的疫苗。51尽管这种策略可能会导致有毒物质被免疫系统细胞摄取,但是我们可以使用前面所述的消除胞内聚合物的策略来处置它。

胞外聚合物。AGES(晚期糖化终末产物)是由于作为糖过剩的副作用,有用分子的不良交叉连接结合所造成的。这些交叉连接干扰了蛋白质的正常功能,而且主导了老化过程。被称为Alt-711(维数羧甲基苯甲酰氯唑)的实验药物能在不破坏原有组织的情况下,溶解这些交联产物。52同时也已经发现其他一些拥有这种功能的分子。

细胞丢失和萎缩。人体自身组织具有替换破损细胞的能力,但这种能力在某些器官内是被限制的。例如,当我们变老时,心脏不能以足够的速率来替换它的细胞,所以它通过采用纤维原料使尚存活的细胞变大,以此方式来弥补。久而久之,它导致心脏变得不再柔软和敏感。此时一个主要的策略就是部署我们自身细胞的治疗性克隆,这将在后面进行介绍。

对抗所有这些老化的根源方面的进展在动物身上正快速推进,并且随之将会转化为人类的治疗方式。来自基因组工程的证据表明,仅仅几百个基因与老化过程有关。在较为简单动物身上,通过操纵这些基因,已经实现了很大的寿命延长。例如,通过修改秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)身上控制胰岛素及性激素水平的基因,它的寿命延长了6倍,相当于人类生命值500年的寿命。53

一个涉及将生物和纳米技术混合的方案是,设想将生物细胞变为计算机。这些“增强的智慧”细胞可以检测并破坏癌细胞和病原体,甚至可以再生出身体的某些部分。普林斯顿大学的生物化学家罗恩·外斯曾修改细胞,为之加入各种各样用来进行基本运算的逻辑函数。54波士顿大学的蒂莫西·加德纳曾开发出一个细胞逻辑开关,它们是另外一些把细胞转化为计算机所需的基础结构部件。55美国麻省理工学院媒体实验室的科学家们曾开发出一些方法,用无线通信的方式向修改后的细胞内的计算机发送信息,包括一些复杂的指令序列。56外斯指出:“一旦你有能力对细胞进行编程,那么你将不会局限于细胞已经会做的东西。你可以安排它们用新的方式,去做新的事情。”

克隆人:克隆技术最无趣的应用

利用生命机制的一个最有效的方法就是以克隆的方式实现生物自身的繁殖机制。克隆会成为一项关键技术,目的不是为了克隆人类,而是为了使用“治疗性克隆”来延长生命。在这个过程中可以使用端粒扩展的和DNA校正的“年轻的”细胞来产生新的组织,以代替那些有缺陷的组织或器官,而无需进行外科手术。

所有有责任感的伦理学家,包括我自己,都会认为现阶段的克隆是不道德的。对于我而言,原因是它与操纵人类生命这样的滑坡效应话题没什么关系。在一定程度上,现在的技术根本不可靠。目前使用电火花将来自捐赠者的细胞核与卵子相融合的技术,确实在很大程度上导致了遗传错误。57这也是大部分通过此方法创造出的婴儿最终并未成功的主要原因。即使成功了的,也存在基因缺陷。克隆羊多莉成年之后有肥胖的问题,至今大部分克隆的动物都有不可预知的健康问题。58

科学家们有很多完善克隆的主意,包括使用其他方法来代替具有毁坏性的电火花方式融合细胞核和卵细胞,但是在该技术被确认是安全的之前,用这种通过很可能导致健康问题的方式来创造人类都是不道德的。毫无疑问的是,克隆人总有一天会发生,而且在各种常见原因——从宣传价值到永生的丰功伟绩——的驱使之下,这一天会很快到来。这些方法如果在高等动物身上可以得到论证,那么在人类身上将具有良好效果。

克隆是一项重要的技术,但是克隆人并不是其最显著的用途。让我们先强调其最有价值的应用,然后再转向其最具争议的吧。

克隆为什么重要?克隆最直接的用处是提供用一组令人满意的遗传特征来直接繁殖动物的能力,据此来改良繁殖。一个有力的例子是出于制药的目的,通过转基因胚胎(外源基因的胚胎)来繁殖动物。一个相关的案例是:一种有希望的抗癌疗法是名为反血管源抗血霉素(anti-angiogenic antithrombin Ⅲ)的抗血管再生药物,它是通过转基因的山羊奶生产的。59

保护濒危物种和复原灭绝物种。另外一个激动人心的应用是从濒危物种中重新创造出动物。通过低温储藏这些物种的细胞,他们再也不会灭绝。最终,将最近灭绝的物种重新创造出来将成为可能。在2001年,科学家们能够为已经灭绝了65年的塔斯马尼亚虎人工合成DNA,此物种有望复活。60至于灭绝已久的物种(比如说恐龙),我们能否找到所需的保存在单个细胞内的完好无损的DNA(就像在“侏罗纪公园”中的那样),仍然值得怀疑。然而,通过修复来自许多片段的信息,最终还是有可能人工合成所需的DNA。

治疗性克隆。也许最有价值的应用是人体自身器官的治疗性克隆。从种系细胞(继承自卵子和精子,并传递给后代)开始,基因工程师可以将分化引入不同种类细胞中。由于分化形成于胎前期阶段(也就是说,早于胎儿的形成),因此大多数伦理学家认为这一过程不会引发关注,但这个问题仍然饱受争议。61

人类体细胞工程。这是一个更有前景的方法,能彻底绕开由于使用胚胎干细胞而带来的争议,被称为分化转移;它通过把一种细胞(例如皮肤细胞)转化为其他种类细胞(例如胰岛细胞或者心脏细胞),来利用病人自身的DNA去创建新的组织。62美国和挪威的科学家最近已经成功地将肝细胞改编成胰腺细胞。在另一系列实验中,人类的皮肤细胞被改变成具有许多免疫细胞和神经元细胞特性的细胞。63

考虑这样一个问题:皮肤细胞与身体内其他类型细胞之间的差异是什么?它们毕竟具有相同的DNA。如上所述,在蛋白质信号因子中发现了差异,它包括短RNA片段和多肽,我们现在开始来了解它们。64通过操纵这些蛋白质,可以影响基因表达并且诱使一种类型的细胞变成另一种类型。

完善这项技术不仅可以消除敏感的伦理问题和政治问题,而且从科学前景的角度来看,也提供了一个理想的解决方案。如果你需要胰岛细胞或者是肾脏组织,甚至一颗完整的新心脏而不引发自身免疫反应,你会更愿意利用自身的DNA来获得这些,而不是利用来自别人种系细胞的DNA。另外,这个方法使用的是数量巨大的皮肤细胞(病人自身的)而不是稀有珍贵的干细胞。

分化转移将利用基因组成直接培植器官。也许最重要的是,新器官可以使它的端粒充分延伸到它们原来年轻时的长度,所以实际上,新器官重新变得年轻了。65我们也可以通过选择合适的皮肤细胞(也就是说,没有DNA错误的细胞)在分化转移到其他细胞类型之前,纠正DNA积累的错误。使用这种方法,一位80岁的老人可以把他的心脏替换成他25岁时候的心脏。

目前对于Ⅰ型糖尿病患者的治疗需要强劲的防排斥药物,这些药物可能具有危险的副作用。 66通过体细胞工程,Ⅰ型糖尿病患者将能够由他们自身的细胞或者从皮肤细胞(分化转移)以及成体干细胞来制造胰岛细胞。他们会使用自己的DNA来产生相对取之不尽的细胞,所以不再需要防排斥药物(但是为了完全治愈Ⅰ型糖尿病患者,我们同样不得不克服病人的自身免疫失调,否则会毁坏胰岛细胞)。

更令人振奋的前景是,不经过外科手术就可用人们“年轻”的替代物来替换器官和组织。将克隆的端粒扩展的DNA校正的细胞引入器官中,这将使它们与老的细胞融合在一起。一段时间内使用这种方式进行反复处理,最终该器官将被年轻的细胞所控制。不管怎样,正常情况下我们定期替换自己的细胞,所以,相比于端粒缩短而且充满错误的细胞,为什么不采用充满活力的年轻细胞呢?没有理由不为我们身体的每个器官和组织重复这个过程,以使我们能够逐渐地变年轻。

解决世界性的饥饿问题。克隆技术甚至提供了一种可能解决世界饥饿问题的途径:通过克隆动物肌肉组织,在工厂中可以不用动物就生产肉类以及其他蛋白质。有益之处是消耗极低,避免自然肉类中的农药和激素,大量减少对环境的冲击(相对于工业化农业),改善了营养结构,并且动物不再受苦。正如治疗性克隆,我们将不创造整个动物,而是直接生产需要的动物身上的某个部分或者肉。实质上,所有的肉类——数以十亿计镑的肉——都可由一只动物获得。

除了结束饥饿之外,这个过程还有其他好处。用这种方法制造肉类会逐渐受到加速回归定律的影响——随着时间推移,信息化技术在性价比上的指数级增长——将会因此变得非常廉价。尽管当前世界中,由于政治问题和冲突,饥饿的确在加剧,但是肉类将会变得如此廉价以至于它可以对食物的充足性产生巨大影响。

非动物的肉类出现也会消除动物遭受的苦难。工厂化农业经济将动物的舒适度放在很低的位置上,动物被像机器上的齿轮一样对待。这种方式生产的肉类,尽管在其他方面都正常,但不会成为具有神经系统的动物的一部分,因为普遍认为它是开始遭受苦难的一个必要元素,至少在生物界的动物中如此。我们可以用同样的方法来生产畜产皮,例如皮革和皮毛。另外一些主要的优势是产生巨大的生态效益,消除工业化农业对环境的损害,以及朊病毒疾病的风险,诸如疯牛病和其在人类中的副本——雅各氏症(vCJD)。67

对克隆人的再思考。这又把我们带向了克隆人。我预测,一旦技术完善,不管是伦理学家所预见的严重困境,还是狂热者所作出的深刻承诺都将不会成为主导。所以,假使我们有被分开一代或多代的遗传双胞胎,这又会怎样呢?克隆可能的结果会像其他的生殖技术一样,被短暂地争论但是又被迅速地接受。物质的克隆与精神的克隆非常不同,在精神的克隆中,一个人的完整性格、记忆、技能和历史将会毫无保留地下载到一个不同的并且很可能更加强大的思考介质中。基因克隆不存在哲学身份的问题,因为这种克隆体是不同的人,甚至是当前个体的双胞胎。

如果我们从细胞到生物体考虑克隆的全部含义,那么,与计算机技术一样,它的好处是与生物学中的其他革命有着巨大的协同作用。随着我们逐渐了解人类和动物的基因组和蛋白质组(基因表达产生蛋白质),以及随着我们研制出强大地利用遗传信息的新方法,克隆可以提供复制动物、器官和细胞的方法。它对我们自己和动物界的健康和幸福具有深远的影响。

内德·路德:如果每个人都可以改变自己的基因,那么每个人都会以各种方式变得“完美”,这样就不会有差异,并且卓越也将毫无意义。

雷:也不尽然。显然,基因很重要,但是我们的本性——技能、知识、记忆、个性——会反作用于我们基因中信息的形成,因为我们的身体和大脑通过我们的经历自组织。这在我们的健康上也是很明显的。我个人有Ⅱ型糖尿病的遗传倾向,实际上早在20年前就已经被诊断患有该病。但是我现在没有任何糖尿病的迹象,因为通过生活方式的选择,例如营养、锻炼和积极的补充,改变了我的生化特性,我已经克服了这种遗传倾向。至于大脑,我们都有不同的倾向,而目前的才能是一种我们已经学到过的、发育过的以及经历过的功能。我们的基因只反映了倾向。我们可以在大脑的发展中看到这是如何工作的。基因描述了神经元之间连接模式的某些规则和约束,但是作为成人,我们实际上的连接是基于学习的自组织过程的结果。最终的结果——我们是谁——深深地受到自然(基因)和教育(经验)的影响。

所以当我们作为成人获得了改变自身基因的机会的时候,我们不会消除自身早期基因的影响。在基因治疗之前的经验会通过预治疗基因被翻译,所以人的性格和特点将仍然主要取决于原先的基因。例如,如果某人通过基因治疗把控制音乐特长的基因加入大脑,他也不会突然就成为音乐天才。

内德:恩,据我所知,设计婴儿潮并不能完全脱离他们的培育基因,但是对于设计婴儿而言,他们将会得到这些基因,并且有时间来表达它们。

雷:当下这是非常正确的。

内德:而且我打算将它保持下去。

雷:好的,如果你自言自语,我觉得很好。但是你坚持生物性并且不重新编译自己的基因,不久你将从这场辩论中出局。